異體肢體移植臨床分析.pdf

1、由創(chuàng)傷、腫瘤、先天性畸形等導致需手術重建的肢體缺失常見，以美國為例，每年有約700萬人需行組織重建手術，而約120萬人難以使用自體組織重建行截肢手術。這個數(shù)字是需要進行器官移植患者的2倍。同種異體肢體移植（Limb transplantation）給重建外科的發(fā)展帶來了很大的期望，目前已經在臨床實踐中取得了很大的進步。 但是異體肢體移植是所謂的“非生命必需”器官移植（non-vital organ transplantation

2、），也就是說：這類器官移植不是為了拯救患者生命，而是為了改善和提高患者的生活質量。而且異體肢體移植不同于內臟器官移植，它由皮膚、肌肉、神經、肌腱、骨骼等各種抗原性不同的組織組成，其中以皮膚的抗原性最強，最容易發(fā)生排斥反應，移植后長期應用大量免疫抑制劑所帶來的毒副作用也是人們關注的焦點。雖然各種新型的免疫抑制劑提高了治療效果，減少了急性排斥反應和免疫抑制劑的危害。但是應用免疫抑制劑后仍不可避免的導致很多繼發(fā)不良反應。另外，在目前即使應用強

3、有力的免疫抑制治療，慢性排斥反應所導致移植物功能衰竭也難以避免。 自從1998年法國成功完成世界首例異體手移植以來，異體肢體移植已經開展十年時間，除個別肢體外，移植肢體獲得長期存活。作為一種探索性的研究，有必要對近十年的研究通過循證醫(yī)學中描述性系統(tǒng)分析的方法進行綜合分析。利用循證醫(yī)學中臨床決策方法對有爭議的問題進行歸納整理，有利于為進一步的研究提供可靠的依據(jù)。 本研究首先對我院三例異體手移植患者進行了長期隨訪，根據(jù)隨訪結

4、果提出臨床問題，通過循證醫(yī)學方法尋找目前所有與異體肢體移植相關文獻，按照納入排除標準選擇最佳證據(jù)，對新開展領域不可能獲得大樣本的臨床資料，所以說就很難進行大樣本的研究，如果要想對該領域有進一步的了解，就必須通過對很有限的這些個案來進行分析，個案記錄的信息越全面，越具體，價值就越大。 組織病理學診斷一直是診斷器官組織移植排斥反應的“金標準”，對于異體肢體移植來說，病例數(shù)目少，雖然對于皮膚急性排斥反應已經有了相關標準，但仍需要不斷補

5、充和修正。慢性排斥反應的病理特征仍未見報道。 目的: 隨訪我院3例異體手移植患者，了解目前異體手移植狀態(tài)及面臨的問題；分析異體肢體移植研究現(xiàn)狀及發(fā)展動態(tài)；探討可能發(fā)生的副作用及治療預防措施；探討對異體肢體移植急、慢性排斥反應的認識；探討免疫抑制劑的合理配伍及劑量；探討病理學監(jiān)測在異體肢體移植中的作用 方法: 1、1999.9-2009.3對我院進行的三例異體手移植患者移植術前準備、移植手術、移植術后康復、

6、監(jiān)測進行系統(tǒng)性回顧分析。 2、根據(jù)隨訪發(fā)現(xiàn)的臨床問題，按PICO程式（Participant，Intervention，Comparator，Outcome）制定相應的詳細的納入與排除標準（包括研究對象的特征、干預措施以及結局指標），同時根據(jù)擬定的上述標準制定出系統(tǒng)、全面的檢索策略，文獻設計類型不受隨機、對照、雙盲的限制。納入符合標準的各級文獻。 3、計算機檢索Cochrane圖書館、Medline數(shù)據(jù)庫、Embase數(shù)

7、據(jù)庫、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫和維普全文數(shù)據(jù)庫，手工檢索相關文獻的參考文獻及涉及異體肢體移植的6種中文雜志，包含Google等搜索引擎及灰色文獻。收集包含異體肢體移植病例研究文獻，提取涉及免疫抑制劑使用、副作用發(fā)生種類及治療措施、急性排斥反應發(fā)生表現(xiàn)及相應處理的文獻。 4、收集的文獻均為病例報告，按牛津循證醫(yī)學中心進行質量分級均為D級證據(jù)，無法進行定量分析，因此通過描述進行定性評價。 5、收集我院三例患

8、者1999.9-2005.7進行的23個時間點（常規(guī)活檢、急性排斥反應、截肢）52個活檢組織塊（皮膚、肌腱、肌肉、神經、血管、疤痕、骨骼），重新切片，分別進行HE染色及免疫組化二步法染色，采用CD3、CD4、CD8、CD68、CD20、FOXP3抗體。 結果: 1、三例異體手移植患者在應用免疫抑制劑條件下2例存活，1例術后29個月截肢，發(fā)生靜脈栓塞、腹痛、高血糖、心理障礙、激素性皮炎、真菌感染、高血壓、胃腸不適、冷耐受不

9、良9種并發(fā)癥；急性排斥反應發(fā)生9次，長期存活病例均發(fā)生慢性排斥反應。移植肢體早期功能恢復良好，隨著慢性排斥反應的發(fā)生，功能逐漸下降，9年HTSS評分為44（單手）、64（雙手）。 2、納入文獻20篇（33例），均為病例報告?；颊叽婊盥?00%，移植肢體存活率91%。其中涉及免疫抑制劑使用情況13篇（22例），免疫抑制劑誘導期用藥10例患者（47%）使用了抗胸腺細胞球蛋白（antithymocyte globulin，ATG）+他

10、克莫司（tacrolimus，F(xiàn)K506）+霉酚酸酯（Mycophenolate Mofetil，MMF）+甲基強的松龍（methylprednisolone，MPED）方案，2例患者（10%）使用了巴利昔單抗（Basiliximab）+MMF+FK506+強的松（Prednisone，Pred）方案，4例患者（18%）使用Campath方案，1例患者（5%）使用阿侖單抗（alemtuzumab）+MPED方案，1例患者（5%）使用了A

11、TG+FK506+MMF+MPED+alemtuzumab方案，2例患者（9%）使用環(huán)磷酰胺（Cytoxan，CTX）方案，1例患者（5%）使用了ATG+MPED方案。維持期用藥13例患者使用FK506+MMF+Pred方案（61%），3例患者使用FK506+MMF方案（14%），1例患者使用西羅莫司（Sirolimus）+MMF+Pred（5%）方案，2例患者使用FK506+MMF+Pred方案半年后停止MMF（10%），1例使用FK

12、506+MMF+Pred過程中更換FK506為Sirolimus（5%），1例使用FK506+MMF+Pred過程中更換MMF為依維莫司（Everolimus）（5%）。 3、并發(fā)癥種類及治療措施15篇（20例），其中與手術相關并發(fā)癥5種，與免疫抑制劑相關并發(fā)癥14種，無腫瘤發(fā)生。 4、急性排斥反應11篇（19例），共發(fā)生排斥反應47次，其中一年內發(fā)生21次（44.7%），兩年內發(fā)生6次（12.8%），三年內發(fā)生3次（6

13、.4%），四年內發(fā)生2次（4.2%），五年內發(fā)生3次（6.4%），六年內發(fā)生1次（2.1%）。處理方法以增加激素用量及使用單克隆抗體為主。 5、五年以上隨訪病例功能評價2篇（10例）。采用HTSS評分單手移植患者平均分66分（50-89.5分），雙手移植患者平均分左手80.8分（64-94分）、右手81.7分（64-95分）。 6、移植早期病理結果顯示表皮角化過度，真皮內血管周圍有淋巴細胞浸潤，第三周時達高峰，術后七月趨

14、于正常，早期神經、肌肉、肌腱實質無免疫損傷，結締組織血管周圍淋巴細胞浸潤，骨組織無異常。 7、按照Banff復合組織移植皮膚急性排斥反應四度分級，所有分級急性排斥反應均發(fā)生，淋巴細胞浸潤以CD3+T淋巴細胞為主，CD4+T淋巴細胞少見，CD8+效應T淋巴細胞于高級別排斥反應中增多，CD20+B淋巴細胞及CD68+巨噬細胞于各級急性排斥反應中均可見。FOXP3+T調節(jié)細胞（Treg）偶見。 8、截肢時病理學結果大血管壁、肌

15、腱組織、肌肉均有實質性損害，神經損害不明顯，但組織周圍血管均有炎性細胞浸潤。 9、慢性排斥反應時病理學表現(xiàn)為表皮過度角化，真皮內淋巴細胞浸潤，血管增生，血管壁上及血管周圍炎性細胞浸潤，部分血管呈纖維素樣壞死，管壁增厚，洋蔥皮樣外觀。真皮內有漿細胞、淋巴細胞等慢性炎癥細胞浸潤。 結論: 1、在免疫抑制劑應用前提下，異體肢體移植可以長期存活。 2、目前的免疫抑制劑配伍方案均可獲得移植物長期存活，但最佳配伍方案

16、仍需設計嚴謹大樣本高質量隨機對照研究。 3、目前證據(jù)表面異體肢體移植并發(fā)癥與器官移植相似，尚未見腫瘤等影響生命嚴重并發(fā)癥發(fā)生。 4、目前證據(jù)表明急性排斥反應多于術后1年內發(fā)生，更換免疫抑制劑易誘發(fā)免疫抑制劑，經正確診斷，大多數(shù)急性排斥反應可逆轉。 5、病理學監(jiān)測表明我院患者早期存在急性排斥反應現(xiàn)象，但無相應臨床表現(xiàn)，考慮為亞臨床急性排斥反應，應積極早期藥物干預以提高療效。 6、病理學監(jiān)測移植肢體急性排斥反