大蒜素對CYP2C19和CYP3A4酶活性的影響及其與CYP2C19基因型的相關(guān)性.pdf

1、背景：大蒜是一種天然藥物，隨著與臨床常用藥物合用的情況日益增加，它們之間產(chǎn)生藥物相互作用的幾率也逐漸增高。蒜素是大蒜的主要藥理活性成分，體外試驗表明蒜素具有良好的抗幽門螺旋桿菌的效應(yīng)且與奧美拉唑具有協(xié)同作用。由于抗生素耐藥問題日益嚴重，蒜素以其不易耐藥的優(yōu)勢逐步有取代抗生素與質(zhì)子泵抑制劑聯(lián)合應(yīng)用治療消化性潰瘍的趨勢。奧美拉唑為質(zhì)子泵抑制劑，臨床常用于治療消化性潰瘍等疾病。在體內(nèi)主要由CYP2C19和CYP3A4酶介導(dǎo)代謝為5-羥奧美拉唑

2、和奧美拉唑砜。因此考察兩者合用可能發(fā)生的藥物相互作用對臨床合理用藥具有一定的指導(dǎo)意義。體外試驗(人肝微粒體和重組酶)表明蒜素對CYP2C19呈強抑制效應(yīng)，對CYP3A4呈弱抑制效應(yīng)，50％抑制濃度IC<,50>值分別為3.52μM和43.73μM。由此可以推測在體內(nèi)，蒜素和CYP2C19及CYP3A4的底物合用時，可能會抑制該藥物的代謝。 目的：研究大蒜素和奧美拉唑的相互作用，并以奧美拉唑為探藥，研究大蒜素對CYP2C1

3、9和CYP3A4的影響，判斷其效應(yīng)與CYP2C19基因型之間的相關(guān)性。 研究方法：采用聚合酶鏈式反應(yīng)一限制性片段長度多態(tài)性(PCR-RFLP)的方法進行基因型分析。從297名受試者中篩選出CYP2C19野生型純合子，突變型雜合子和突變型純合子各6名參加臨床試驗。臨床試驗為兩階段隨機交叉設(shè)計，第一階段A組受試者(9名)服用蒜素(allimax)膠囊180mg，共服用14天，第15天所有受試者于清晨8點空腹口服20mg的奧美拉唑

4、，采集0-12小時的外周靜脈血分析其藥物代謝動力學(xué)參數(shù)。洗脫2周后，第二階段B組受試者(9名)服用蒜素(allimax)膠囊180mg，共服用14天，第15天所有受試者于清晨8點空腹口服20mg的奧美拉唑，采集0-12小時的外周靜脈血分析其藥物代謝動力學(xué)參數(shù)。分析比較不同基因型組和不同處理階段之間奧美拉唑及其代謝產(chǎn)物的藥代動力學(xué)參數(shù)的差別，并進一步判斷其對CYP2C19和CYP3A4酶活性的影響。 結(jié)果：對297位健康的中國志

5、愿者進行了基因分型，CYP2C19的G681A位點G和A等位基因頻率分別為66.96％，33.04％；G636A位點G和A等位基因頻率分別為93.80％，6.20％。連續(xù)服用蒜素14天后，在CYP2C19野生型純合子和突變型雜合子個體中，奧美拉唑的(Cmax分別為1.21±0.27μg／ml，1.55±0.05μg／ml；較服用蒜素前分別增加了49.7±7.2％和54.2±9.2％。AUC<,(0-∞)>則分別增加了48.1±9.0％和

6、73.6±26.7％。5-羥奧美拉唑的Cmax分別減少28.7±3.5％和19.6±8.4％，AUC(0-∞)分別減少10.4±5.8％和2.4±6.4％。 奧美拉唑砜Cmax略增加，改變程度分別為2.5±10.2％和1.4±20.9％； AUC(0-∞)略有減少，改變程度分別為0.8±26.1％和8.6±11.5％。在突變型純合子個體中，奧美拉唑Cmax和AUC(0-∞)改變程度分別為8.1±27.3％，6.9±9.2％；5-羥奧

7、美拉唑Cmax和AUC(0-∞)改變程度分別為5.0±24.9％和3.9±25.4％；奧美拉唑砜Cmax和AUC(0-∞)改變程度分別為10.9±11.6％和0.3±13.2％。服用蒜素后，野生型純合子及突變型雜合子個體中反映CYP2C19活性的指標(biāo)5-羥奧美拉唑，奧美拉唑AuC(0-∞)比值均降低，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。在突變型純合子個體中不存在這種效應(yīng)。相似地，反映CYP3A4活性的指標(biāo)奧美拉唑砜，奧美拉唑AUC(0-

8、∞)比值兩階段比較，也是野生型純合子和突變型雜合子個體中的比值降低，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。在突變型純合子同樣不存在顯著差異。 結(jié)論：蒜素可以顯著影響體內(nèi)奧美拉唑的藥代動力學(xué)參數(shù)。以奧美拉唑為探藥，在CYP2C19強代謝者中，蒜素可抑制CYP2C19和CYP3A4的活性。在弱代謝者中，蒜素對CYP2C19和CYP3A4的活性無明顯效應(yīng)。蒜素對CYP2C19和CYP3A4的抑制效應(yīng)與CYP2C19基因型相關(guān)，呈基因劑