二烯丙基三硫對脂多糖誘導急性肺損傷小鼠的防治作用及其機制研究.pdf

1、急性肺損傷(acutelunginjury，ALI)和急性呼吸窘迫綜合征(acuterespiratorydistresssyndrome，ARDS)是指心源性以外各種肺內外致病因素(嚴重感染、創(chuàng)傷、休克等)導致的急性、進行性、頑固性呼吸衰竭。失控性炎癥反應引發(fā)多器官功能障礙綜合癥(multipleorgandysfunctionsyndrome，MODS)的理論強調了ALI/ARDS的本質是全身炎癥反應綜合征(systemicinfl

2、ammatoryresponsesyndrome，SIRS)和MODS的肺部表現。ALI和ARDS是性質相同但程度不同的連續(xù)病理生理過程，ALI是ARDS的早期階段，嚴重的ALI被定義為ARDS。ALI/ARDS發(fā)病急，病情兇險，盡管機械通氣等治療方法的綜合應用，但至今無特效的治療方法，病死率仍高達40～60％。 膿毒癥(sepsis)，特別是革蘭氏陰性桿菌內毒素是導致ALI/ARDS最常見的原因。脂多糖(lipopolysac

3、charide，LPS)是內毒素的主要成份，是動物ALI/ARDS模型最常用的致傷劑。因此，注射LPS不僅可成功復制ALI/ARDS動物模型，而且可以很好地模擬臨床嚴重感染引發(fā)的ALI/ARDS。LPS主要通過激活多種炎性細胞或效應細胞(中性粒細胞、巨噬細胞等)，誘生大量細胞因子和炎癥介質(如TNF-α、IL-1β、IL-6、PAF等)的失控性釋放，從而引起肺泡毛細血管內皮和肺泡上皮損傷，肺微血管通透性增高，肺水腫及透明膜形成。因此參與

4、炎癥反應的炎性細胞，炎性細胞釋放的細胞因子、炎癥介質及相應的信號轉導在ALI/ARDS的發(fā)生、發(fā)展中起關鍵作用，是形成ALI/ARDS的病理生理學基礎。 二烯丙基三硫(diallyltrisulfide，DATS)是大蒜提取物的主要成分。大蒜為百合科蔥屬植物生蒜(Alliumsatirum.L)的鱗莖，其中DATS和二烯丙基二硫化物(diallyldisulfide，DADS)在大蒜提取物中含量最高，是大蒜提取物的主要有效活性成

5、分?，F代醫(yī)學證實：大蒜提取物具有廣譜抗菌消炎作用，對于細菌及深部真菌感染均有一定的治療效果。新近德國慕尼黑大學藥物研究中心Keiss等報道，大蒜提取物可抑制LPS誘導的人全血細胞核因子κB(nuclearfactor-κB，NF-κB)的活化，減少促炎細胞因子TNF-α和IL-1β的生成，表現出一定的抗炎作用。提示DATS對炎癥相關性疾病可能具有潛在的防治作用。因此，本研究用LPS復制小鼠ALI模型，從蛋白激酶、轉錄因子、炎性介質的基因

6、及蛋白表達多個層次系統(tǒng)觀察了大蒜提取物的主要活性成分DATS對ALI小鼠的防治作用及其相關分子機制，以期為ALI/ARDS的防治尋求新的方法。本研究首次證實預防性應用DATS對LPS誘導ALI小鼠LPS—p38—NF-κB一炎性細胞因子信號通路具有抑制性調節(jié)作用，表明預防性應用DATS對LPS引起的ALI具有一定的預防作用。鑒于ALI/ARDS發(fā)生過程中炎癥反應的失控性、炎癥介質、細胞因子網絡的復雜性，對于糾正失控的過度的炎癥反應、降