上海cmc培訓 藥物注冊的穩(wěn)定性研究 aapscpa cmc 研討會質量， 監(jiān)管， 科學要求和策略

1、0,藥物注冊的穩(wěn)定性研究,AAPS/CPA CMC 研討會: 質量， 監(jiān)管， 科學要求和策略2010年6月， 上海Stephen T. Colgan, Ph.D.,1,,謝謝你的邀請在此化學質量控制研討會發(fā)言這是我第一次訪問中國我非常高興能在這里！,2,將討論的概念包括…..,穩(wěn)定性研究的科學和監(jiān)管目的與原料藥和制劑穩(wěn)定性項目相關的問題目前穩(wěn)定性方面的監(jiān)管指導(重點在注冊穩(wěn)定性上)穩(wěn)定性設計方案括號法和矩陣法其

2、他基于科學的測試方案臨床試驗/上市審批/仿制藥和產品線擴展的穩(wěn)定性研究,3,將討論的概念包括…..,妥當使用外推以設定制劑的臨床使用周期和商業(yè)貨架期原料藥的再試驗期與穩(wěn)定性相關的監(jiān)管問題新出現(xiàn)的穩(wěn)定性問題穩(wěn)定性相關的資源,4,帶回家的信息是,開展穩(wěn)定性研究出于多種目的支持臨床試驗/上市審批/審批后變更確定過期日期和再試驗期作為產品開發(fā)和了解產品的工具 確認不同批次的質量穩(wěn)定性的科學和監(jiān)管目標在全球都是一致的， 但是

3、來自不同地區(qū)的監(jiān)管者有不同的預期。穩(wěn)定性問題表明了申請者在穩(wěn)定性上的理解不夠企業(yè)還可通過替代性的方法實現(xiàn)他們的穩(wěn)定性承諾,5,穩(wěn)定性研究的科學和監(jiān)管目標,對于臨床試驗申請者來說穩(wěn)定性研究的開展就是確認研究用藥在整個的使用周期/臨床試驗中能滿足所有提出的特定指標要求(EMA, FDA)保護病人雜質可能帶有安全性問題為了保證研究用藥“接觸到患者”經過多次降解以降低效力通過改變物理形態(tài)降低暴露（溶解)也在產品開發(fā)階段進行穩(wěn)定

4、性研究以增加對產品的了解,穩(wěn)定性研究也可是產品開發(fā)/了解產品的工具,,穩(wěn)定性可用來檢出不穩(wěn)定的原料藥不同批次之間的差異性,7,穩(wěn)定性研究的科學和監(jiān)管目標,上市審批穩(wěn)定性檢測的目的（對于新的原料藥和制劑及新的劑型而言）是提供在多種環(huán)境因素的影響下， 如不同溫度， 濕度， 照明的條件， 原料藥或制劑隨時間變化如何改變的證據以建立該原料藥的再試驗期或制劑的貨架期， 并建議儲藏條件.”ICH Q1A (R2), WHO,A Control

5、Strategy for Stability,,SR-QA: Stability Related Quality Attribute,Safe, efficacious, stable drug product,9,穩(wěn)定性研究的科學和監(jiān)管目標,上市后改變表明對質量和穩(wěn)定性可能產生影響的改變前后的可比較的穩(wěn)定性檔案商業(yè)制劑的年度穩(wěn)定性“以確認再試驗期或過期日期” (ICH Q7A),加快穩(wěn)定性數(shù)據表明不同批次之間的一致性 (第

6、一批黑色, 第二批紅色),結論: 這兩批原料藥即使在極端條件下也具有相同的穩(wěn)定性,11,穩(wěn)定性的監(jiān)管指南,國際協(xié)調大會 (ICH)Q1A: 新原料藥和新制劑的穩(wěn)定性檢測Q1B: 新原料藥和新制劑的光穩(wěn)定性檢測Q1C: 新劑型的穩(wěn)定性檢測Q1D: 括號法和矩陣設計Q1E: 評估穩(wěn)定性數(shù)據在歐盟， 美國， 日本之后， 許多國家包括加拿大， 澳大利亞和瑞士都原則上遵循這些指南,12,其他穩(wěn)定性全球指南,世界衛(wèi)生組織

7、(2009)與ICH指南有很多類似之處適用于商業(yè)產品WHO 技術報告No. 953附件2 中不包括變化 (技術報告943包括: “藥物制備的規(guī)格” 附件6 “已獲批準的產品資料變化指南”)東南亞國家聯(lián)盟(ASEAN)2004: 頒布了指南，因為ICH/WHO指南中的條件不足以涵蓋大部分東南亞聯(lián)盟中各國的氣候條件.只包括了制劑,13,其他穩(wěn)定性全球指南,巴西: 2005年頒布指南中美洲國家: 就要出版 (2010)

8、危地馬拉, 薩爾瓦多, 洪都拉斯, 尼加拉瓜 和哥斯達維加與 ICH/WHO 指南的不同之處是第四區(qū)存貯溫度更高 (45 – 50 C)不允許替代性方法最多2 年臨時貨架期 中國: 中國藥典于2005年頒布。 2010年7月新版將生效檢測條件符合ICH QA1 (R2) 中對處于氣候二區(qū)國家的規(guī)定,穩(wěn)定性預期以支持上市后的變化(美國/歐洲),支持上市后變化的穩(wěn)定性數(shù)量取決于產品知識， 對流程的了解和變化的顯著程度如原料藥

9、的制造流程發(fā)生變化穩(wěn)定原料藥（API）: 1 批/3 個月長期和加快不穩(wěn)定原料藥（ API）: 3 批/6 個月長期和加快制劑成分的變化常規(guī)制劑/穩(wěn)定原料藥 : 2 批/6 個月長期和加速關鍵制劑/不穩(wěn)定原料藥: 3 批/6 個月長期和加速包裝的變化等同于或超過保護性包裝可能只需要作出提供穩(wěn)定性的承諾。 在某些情況下， 預期是3個月的穩(wěn)定性,15,穩(wěn)定性設計,注冊穩(wěn)定性的標準設計:最少3批儲存于按照四個區(qū)劃分的特定

10、條件下在特定時間， 如0,3,6,9,12,18,24,36 個月,挑選若干計量單位進行分析檢測 簡化設計的方案 (ICHQ1D) – 括號法和矩陣法允許靈活性以覆蓋多種實際情況在有科學依據的情況下可使用替代性的方法,16,穩(wěn)定性設計,括號法在所有的時間點只檢測 的設計因素的極端樣品(如， 效力， 容器規(guī)格) 設計假設中間部分的樣品穩(wěn)定性不比兩端的差優(yōu)勢---簡化檢測風險---如果兩端穩(wěn)定性不同， 則用最糟情況確定中間部

11、分的貨架期.,T: 檢測樣品,17,穩(wěn)定性設計,矩陣法檢測所有因素組合的分樣品優(yōu)勢 – 允許估計各因素(如效力， 容器規(guī)模) 的效果但是簡化了檢測次數(shù)風險結果可能是更短的貨架期可能不能確定相互作用或不能得到統(tǒng)計學的支持 (如，如果各因素的降解率不同的話),T: 檢測樣品,18,穩(wěn)定性設計,哪些因素可用矩陣法？效力 – 如相同 / 非常相近的配方容器規(guī)模批次生產流程和設備相同不同的包裝類型 (如瓶 / 透明罩板包裝)

12、 – 可能如這些因素中任一因素降解率不同就有風險.減小風險 –在時間點上矩陣在某些情況下， 建議進行矩陣法或括號法設計之前先尋求監(jiān)管層的同意,19,穩(wěn)定性設計,全面檢測對于所給定的藥物對所有批次在全時間點上進行檢測,20,穩(wěn)定性設計,2/3 矩陣所有組合的分樣品在所有時間點上檢測.在 0, 12, 36 – 進行全面檢測(只有 21% 簡化),21,穩(wěn)定性設計,1/3 矩陣所有組合的分樣品在每個時間點檢測.在0, 12,

13、 36進行全面檢測 - (42% 簡化),22,其他基于科學的檢測方案,在掌握大量流程知識并對流程了解的情況下， 穩(wěn)定性的科學和監(jiān)管目標也可通過替代性檢測方案實現(xiàn)。 這可以通過與監(jiān)管者在藥品開發(fā)， 注冊或上市后通過協(xié)商實現(xiàn)。協(xié)商穩(wěn)定性方案一般限于ICH國家或ICH觀察員國家對于穩(wěn)定的原料藥:年度穩(wěn)定性批次的第一次分析點可以是一年(不在3, 6, 或9個月檢測)對于非常了解的產品:穩(wěn)定性測試應包括那些與穩(wěn)定性相關的屬性如果含

14、水量從沒變過， 而且也不影響穩(wěn)定性，那么還測試含水量么？,23,產品線擴展的穩(wěn)定性研究,產品線擴展: 現(xiàn)有原料藥的新劑型如果原料藥已經獲得上市批準， 不需原料藥額外的穩(wěn)定性數(shù)據 ICH Q1C (新劑型的穩(wěn)定性檢測)在備案時可接受6 個月加速 + 6 個月長期數(shù)據 (3 批)The EMA/WHO/ASEAN 允許穩(wěn)定產品只有2個試點規(guī)模批次關鍵劑型或不穩(wěn)定原料藥要有3個批次,24,仿制藥的穩(wěn)定性研究,對于US 簡化新藥審批

15、來說:備案時要提供3 個月加速 + 3 個月長期數(shù)據 (1 批)**Gary Buehler, OGD, FDA; AAPS 穩(wěn)定性研討會 (2007)對于美國之外的備案– 備案時要提供6 個月數(shù)據 ( 2 或 3 批),25,設置貨架期,貨架期 “按照容器標簽中定義的儲存條件下，預期制劑保持貨架期特定指標（specification）的時間， ” [Q1A (R2)]“建議的栽試驗期或貨架期不應超過任何單一屬性的再試驗期或貨

16、架期” (Q1E)潛在的限制貨架期的屬性包括:,26,設置貨架期,在支持外推中統(tǒng)計分析也很有用， 但并不總是必要的對于表現(xiàn)好/穩(wěn)定的化合物來說, Q1E 表明貨架期 (Y) 可估:Y = 可長至2X, 但不超過 X + 12 個月Y = 長至 1.5X, 但不超過 X + 6 個月 (冷藏)X = 長期數(shù)據覆蓋的時期,27,設置貨架期,外推: 使用已知數(shù)據推斷未來數(shù)據的做法.可在申請中提出，特別是在加速條件下沒有觀察

17、到顯著變化的情況下假設相同的變化趨勢在長期數(shù)據覆蓋的時期之外依然持續(xù)進行合適與否取決于對變化趨勢了解的多少， 以及數(shù)學模型的合適程度，及相關數(shù)據的存在 外推的貨架期通常應由長期數(shù)據再次確定.,28,貨架期估計,ICH Q1E. 貨架期 / 再試驗期 95% 置信區(qū)間首次交叉特定指標（spec ）限值.,,29,貨架期估計,重要的是記住置信區(qū)間是均值而非個別值.貨架期設置為我們預期（95%的置信區(qū)間）總平均結果符合特定指標， 而不

18、是所有的個體結果我們應預期到有一些偏差個體結果在估計的貨架期之前,30,貨架期估計的改進工具(ASAP –加速穩(wěn)定性評估項目),片劑藥物， 儲存在60-cc HDPE 瓶中， 于40?C/75%RH條件下， 觀察到預測的 (虛線) 及試驗降解水平 (符號)，目的是觀察藥片數(shù)目以及是否加入干燥劑,什么是加速穩(wěn)定性評估項目?-,加速穩(wěn)定性評估項目的模型與以下概念緊密相連 :一個等轉化率范例 (以彌補異類動力)增加了濕度的阿列扭斯方

19、程式 (以彌補相對濕度對于反應速率的效果),在考慮了以上兩個因素后， 貨架期預測反映了溫度， 濕度， 和包裝， 變得更為可靠,加速穩(wěn)定性評估項目模型: 校正了濕度的阿列紐斯方程式,ln k = ln A - Ea/(RT) + B(ERH),平衡相對濕度,1/(等轉化時間),碰撞頻率,激活能量,1.986 cal/deg,濕度敏感系數(shù),,,,,,,,主要的優(yōu)勢快速評估貨架期能夠在任何相關系數(shù)已知情況下預測K (T, RH)確

20、定包裝的影響貨架期的基礎是最低95%置信度.,加速穩(wěn)定性評估項目– 估計貨架期的改進工具 (K Waterman, S Colgan; 監(jiān)管報告人, 2008年7、8月),33,結論: 加速的條件可用來準確地預測不同儲存條件下的貨架期對不同降解機制的預測也是準確的,穩(wěn)定性---相關的監(jiān)管問題,對于臨床試驗來說制劑的建議貨架期不應超過現(xiàn)有數(shù)據的最長時間建議30個月的貨架期只能在呈交了18個月的數(shù)據后才能批準注意: 輝瑞

21、在臨床使用期方面的典型做法:有 >6 個月可接受數(shù)據: 實際時間 + 18 個月 有 < 6個月可接受數(shù)據:實際時間 + 12 個月 提供色譜圖 提供額外數(shù)據 (支持性研究, 更長時間的穩(wěn)定性)呈交25C/60%RH條件下 24 個月的穩(wěn)定性數(shù)據以支持36個月15-25C: 提供加速穩(wěn)定性結構建議的雜質水平沒有根據,穩(wěn)定性相關監(jiān)管問題,對于歐盟上市審批*來自3.2.S.7 的兩個主要反對原因(共13 個主

22、要反對原因) 沒有結構分析/降解產物的調查來自3.2.S.8的4個主要反對原因(19個主要反對原因)關于制劑的穩(wěn)定性的數(shù)據不可靠/可行有關顏色發(fā)展的問題沒有充分根據在加速的條件下試驗值顯著減少 32% 的考慮都與申請人呈交的數(shù)據不夠支持制劑的建議貨架期有關*JJ Borg et al; J Pharm Pharmaceutic Sci 12(2) 181-198, 2009. (52 上市審批申請評估),穩(wěn)定性有關的監(jiān)管問

23、題,來自中國:提供額外數(shù)據 (6 個月數(shù)據點)提供在復雜應力條件下穩(wěn)定性數(shù)據提供降解機制,37,對于當前穩(wěn)定性指南/預期的想法,ICH Q1A 具體的列出了建立穩(wěn)定性所需要的合理的/實際的數(shù)據數(shù)量和類型允許靈活性以包括多種實際情況如果科學理由充分， 可使用替代性方法ICH (Q8, 9, 10) 鼓勵使用基于科學和風險的方法， 以實現(xiàn)創(chuàng)新和持續(xù)改進以上具體列出的靈活性也部分地被ICH指南的地區(qū)性解釋所抵消如果靈活性不是全

24、球普遍接受的話，供應鏈物流將是個挑戰(zhàn),新出現(xiàn)的穩(wěn)定性問題/課題,可濾的和可萃取的將質量源于設計原則用于穩(wěn)定性科學挑選合適的包裝確認穩(wěn)定性相關的材料屬性建議替代性方法滿足穩(wěn)定性承諾工業(yè)集團在內部分享穩(wěn)定性/降級信息,新出現(xiàn)的穩(wěn)定性問題/課題,在很多地區(qū)有這樣的預期， 即如果制劑中的原料藥制造發(fā)生變化， 即使能夠證明原料藥在理化指標上依然相同， 還要生成并提供制劑的穩(wěn)定性數(shù)據如果原料藥被證明是等同的， 再要求提供制劑的穩(wěn)定性數(shù)據

25、就沒有科學意義對于企業(yè)來說， 這是個大問題， 而且昂貴這些數(shù)據不能保護患者,40,穩(wěn)定性資源,“藥物開發(fā)穩(wěn)定性測試手冊” Kim Huynh-Ba Editor, Springer Books (2009)AAPS 穩(wěn)定性重點小組Dilip Choudhury, 主席; Choudhury_Dilip@Allergan.com每2年舉辦穩(wěn)定性研討會舉辦與穩(wěn)定性相關的網上研討會(ex) PhRMA 穩(wěn)定性專家隊伍Tony

26、Mazzeo, 主席; tony.mazzeo@bms.com季度視頻會議 – 討論熱點話題,41,穩(wěn)定性資源,Kenneth C Waterman 和Stephen T Colgan “基于科學的設置固體制劑過期日期的方法” Regulatory Rapporteur監(jiān)管報告人, 7月/8月刊 (2008).,FIP 藥物科學2010年世界大會聯(lián)合AAPS 年會及博覽會2010年11月14-18美國路易斯安娜新奧

27、爾良,通過藥學的進步改善全球衛(wèi)生的發(fā)展,會議主題,我們需要您的幫助以使新奧爾良會議取得成功 !瀏覽我們的網站: www.pswc2010.org,45,帶回家去的信息,出于多種原因進行穩(wěn)定性研究以支持臨床試驗/上市審批/上市后變更以決定過期日期和再試驗日期作為產品開發(fā)和了解產品的工具確認不同批次之間的質量穩(wěn)定性科學和監(jiān)管的目標一般都是全球一致的， 但是不同地區(qū)的監(jiān)管者有不同的預期。穩(wěn)定性問題表明申請者對穩(wěn)定性了解不夠

28、企業(yè)還可以通過替代性的方法兌現(xiàn)其穩(wěn)定性承諾,46,鳴謝,Chi-wan ChenRoger NosalRob TimpanoCharles TongMark WhitlockYihong QiuAAPS/CPA,47,Possible Back-ups,,時間常數(shù) vs. 等轉化率方法,低溫,高溫,等轉化,,,時間常數(shù),,,特定指標,ICH 長期存儲條件,1區(qū): 21 C; 45% RH2區(qū): 25 C; 60% RH