兩組二分類結局的響應變量-適應性隨機化方法的比較研究.pdf

1、背景與目的:
　　隨機對照試驗(randomized clinic trials，RCTs)被視為臨床研究的金標準，其證據等級也是各研究類型中最高的，這是因為隨機化技術可使眾多影響結局的因素達致均衡，從而使研究結論更為確定。隨機化時不可避免地會涉及倫理問題，尤其是安慰劑對照試驗，如果試驗藥確實有效，則必然會給安慰劑治療的受試者帶來損害?？墒?，為了驗證新藥的有效性，就不得不損害少數受試者的利益而換取整個人類的幸福。盡管如此，我們還是

2、希望對受試者的損害降到最低程度。響應變量-適應性隨機化方法就是基于上述原則產生的，其基本思想是在確保科學驗證的前提下，根據試驗前期的分組和處理結局的信息，不斷調整分組概率，使更多受試者分配到優(yōu)效的試驗組，同時使分配到安慰劑組的受試者盡可能少。
　　目前，響應變量-適應性隨機化方法有很多，按數據類型，有二分類、多分類、連續(xù)型和生存分析數據;按處理組數，有兩組和多組的;按方法學，有參數方法、非參數方法和Bayes方法。本研究將對兩平行

3、組設計、二分類結局變量的12種方法給予介紹，并采用模擬方法探討其參數值的確定，比較其統(tǒng)計性能和倫理性，為適應性設計的臨床試驗提供隨機化方法的選擇依據。
　　方法:
　　首先介紹現有的12種響應變量-適應性隨機化方法，除了6種非參數方法:隨機化勝者優(yōu)先原則(RPW)、DY原則(DY)、“存亡”原則(BD)、劣者淘汰原則(DL)、廣義劣者淘汰原則(GDL)和隨機強化甕(RRU)，它們還包括6種參數方法:序貫極大似然過程(SMLE

4、)、雙重偏幣設計(DBCD)和高效響應適應性設計（ERAD）依次采用Neyman和Optimal分配法，分別記為SMLE1和SMLE2、DBCD1和DBCD2，ERAD1和ERAD2。
　　然后，采用Monte Carlo技術進行模擬研究。本研究假設試驗組的療效優(yōu)于對照組。
　　模擬過程大概思路:
　　1）每當有受試者入組等待分組，基于0-1均勻分布產生隨機數RV1;
　　2）依據積累的試驗信息和特定隨機化方法的

5、分組概率計算公式計算分入試驗組的概率P(A)，并與RV1比較決定分組情況;
　　3）基于0-1均勻分布產生隨機數RV2，并與試驗組或對照組的成功率比較決定結局（成功或失?。?
　　4）依此類推直至總樣本量全部分配完成。模擬研究在3.1.2版本的R語言軟件環(huán)境下進行。
　　模擬研究分兩部分，第一部分探討8種含參數隨機化方法的參數如何確定。此部分模擬研究中的模擬參數設置為:總樣本量為120;試驗組和對照組的成功率組合為(P

6、A=0.7，PB=0.6)、(0.7，0.4)和(0.7，0.2)三種情況。
　　第二部分通過模擬比較12種響應變量-適應性隨機化方法，并以非適應性均衡設計隨機化方法為參照，考察其統(tǒng)計性能和倫理性。模擬參數設置為:總樣本量考慮120、240和480三個水平;兩組率差考慮0（無）、0.1、0.3和0.5四個水平，每種率差情況包含多組大小不同的成功率組合。每種組合模擬次數為10000次。
　　統(tǒng)計性能和倫理性評價:
　　1

7、）分組比例:最終分入試驗組的受試者人數占總樣本量之比，分組比例越高說明分配到優(yōu)效組的人數越多，倫理性越好。
　　2）總失敗人數:整個試驗失敗的受試者人數，包括試驗組和對照組;同樣反映隨機化方法的倫理性，其含義更直觀，越小說明倫理性越好。
　　3）檢驗效能:基于隨機化結果進行組間成功率的差異檢驗，計算陽性檢驗結果的比例，以反映隨機化方法的統(tǒng)計性能。
　　4）分組比例標準差:分組比例的波動程度，反映隨機化方法的穩(wěn)健性。

8、r>　　結果:
　　響應變量-適應性隨機化方法的參數確定
　　由于SMLE和PW沒有參數，且DBCD和ERAD僅以optimal分配方法為分配目標。這一部分研究僅考慮需要設置參數的8種隨機化方法。
　　DBCD過程的參數γ:隨著參數γ增大，分組比例增大，總失敗人數減少，檢驗效能保持在設定水平，分組比例標準差減小。當參數γ≥4時，所有性能指標達到穩(wěn)定。從公式上看，當最優(yōu)分配比例大于實際分組比例時，將以更大的概率分到試驗組

9、;而參數γ是最優(yōu)分配比例與實際分組比例比值的次方，它決定了這一差距的對分配概率的影響程度。參數γ足夠大，DBCD將實現最優(yōu)分配比例，但當參數γ為∞時，分配概率將是0或1，將破壞隨機性。根據模擬結果，為同時保證良好的統(tǒng)計性能、倫理性和隨機性，取γ=4為宜。
　　ERAD過程的參數a:當參數a＜0.5時，性能指標較為穩(wěn)定，且分組比例高、總失敗人數少、分組比例標準差小;隨著參數a增大，分組比例變小、總失敗人數增多、分組比例標準差增大，檢

10、驗效能不變。從公式上看，當參數a越接近1，實現最優(yōu)分配比例的能力越弱，當參數a＞0.5時已經不足以實現最優(yōu)分配比例。當參數a=1時，ERAD等價于SMLE，說明SMLE是ERAD最糟糕的情況;而當參數a=0時，分配概率是0或者1，隨機性已經蕩然無存。因此ERAD過程的參數a＜0.5，但不應過小;根據模擬結果，取a=0.5為宜。
　　RPW、DY、BD、DL、GDL和RRU的參數u:本文含有參數u的方法包括RRU、RPW、DY、BD

11、、DL和GDL原則;其中RPW和GDL原則含有多個參數。當參數u＜10時，分組比例較大、總失敗人數較少、檢驗效能水平較低、分組比例標準差較大。隨著參數u增大，分組比例、分組比例標準差均迅速減小、總失敗人數增多、檢驗效能升高，最后指標都趨于穩(wěn)定。參數u對這些方法有相似的影響。甕中各類球初始數量的選擇十分重要。初始球數量太少，容易將太多的受試者分入優(yōu)效的試驗組，導致組間失衡程度大將導致統(tǒng)計方法檢驗效能降低;初始球個數過多，自適應強度弱，總失

12、敗人數多的缺點。因此，相對于處理結局的增加球數量和抽到附加球的增加球數量，各類球的初始數量的選擇要把握合適的量。RPW、DY、BD和RRU建議采用u=5，DL和GDL原則時采用參數u=1，因為此時檢驗效能高，自適應性強，總失敗人數少，且分組比例穩(wěn)定性好。
　　RPW原則的參數a和b:當參數a=0時，分組比例較小、總失敗人數較多、檢驗效能較高、分組比例標準差較小;隨著參數a增大，分組比例及其標準差表達，總失敗人數和檢驗效能呈下降趨勢

13、。當參數b＜3時，分組比例及其標準差較大、失敗人數較少。隨著參數b增大，分組比例減小、總失敗人數增多、分組比例標準差減小。當參數b＞3時，性能指標均趨于平穩(wěn)。參數a和b的選擇對于RPW原則也十分重要，但應該注意的不是具體的數量，而是三個參數之間的相對大小關系。參數a和b相對于u過小，則RPW原則的效果接近等概率隨機化方法;參數a相對于參數u和b過大，容易導致分組比例過大和檢驗效能低下。當參數u一定時，如果參數a相對于b過小，分組比例減小

14、，總失敗人數增多。因此參數a和b的選擇需要根據參數u具體討論。模擬結果發(fā)現RPW(μ=5，a=1，b=1)具有良好的統(tǒng)計性能和倫理性。
　　GDL原則的參數C:隨著參數C增大，分組比例及其標準差減小，總失敗人數增多，檢驗效能無明顯變化。當抽到附加球時，向甕中增加球A和B的數量分別是常數C與各自最優(yōu)分配比例的乘積。常數C越大，最優(yōu)分配比例對甕中球A和B的構成比的影響越大，最終分配比例將趨近于最優(yōu)分配比例。參數u同樣影響分組概率與最終

15、分組比例:如果參數u增大，常數C的影響被削弱，最終分配比例與最優(yōu)分配比例也將有所偏差。因此，為了達到最優(yōu)分配比例的目標，參數C和u的選擇需要具體討論，考慮之間的大小關系。模擬結果發(fā)現GDL(μ=1，C=9)具有良好的統(tǒng)計性能和倫理性。
　　隨機化方法的比較:
　　除了介紹的12種響應變量-適應性隨機化方法，第二部分模擬研究還納入非適應性均衡設計的隨機化方法—等概率隨機化方法。以它為參照，更客觀地考察響應變量-適應性隨機化方法

16、的統(tǒng)計性能和倫理性。
　　分組比例:率差為0時，除了DY和BD原則的分組比例分別為0.54～0.55和0.51～0.54，其他隨機化方法的分配都是均衡的。率差為0.1時，等概率隨機化方法的分組比例依然是均衡的。參數方法的情況比較復雜。當PA+PB＞1時，以Neyman分配法為最優(yōu)分配比例的參數方法的分組比例均低于0.50;當PA+PB＜1時，分組比例大于0.50。SMLE2的分組比例范圍是0.51～0.53，而DBCD2和ERAD

17、2效果更好。非參數方法比參數方法的分組比例大，其中DY和BD原則最大(0.58～0.59)，DL原則次之(0.54～0.59)，其他最小(0.53～0.55)。率差為0.3時，分組比例側重程度更大。隨著處理組成功率增大，參數方法、DY、BD、GDL和RRU的分組比例是遞減的，而RPW和DL是遞增的;當PA=0.8和PB=0.5時，DL原則的分組比例是0.69，與BD原則一樣，并超過了DY原則。率差為0.50時，分組比例的側重更加明顯。隨

18、著試驗總樣本量增大，DY、BD和RRU的最終分組比例越來越大，而其他方法的最終分組比例是穩(wěn)定的。
　　總失敗人數:率差為0時，所有隨機化方法有相同的總失敗人數。隨著處理成功率升高，總失敗人數減少。率差為0.1時，DY、BD和DL原則首先減少總失敗人數。率差為0.3時，大多數響應變量-適應性隨機化方法的總失敗人數都開始減少;而以Neyman分配法為目標的參數方法只有在PA+PB＜1時才減少總失敗人數，否則反而增加總失敗人數。非參數方

19、法減少的總失敗人數大于4個，其中BD和DL原則最多，而參數方法稍顯遜色;率差為0.5時，挽救處理失敗人數最多達17位。當樣本量越大，非參數方法減少總失敗人數的效果越明顯。
　　檢驗效能:率差為0時，所有隨機化方法的檢驗效十分接近。率差為0.1時，120的樣本量相對較小，所有隨機化方法下檢驗方法的檢驗效能都處于低水平。參數方法中SMLE2和DBCD1檢驗效能略低于ER，其他方法均高于ER;非參數方法的檢驗效能均低于ER。率差為0.3

20、時，ER的檢驗效能90.30％～96.90％。參數方法中DBCD1、ERAD1和ERAD2的檢驗效能高于ER，分別平均高出0.200％、0.200％和0.067％，而其他低于ER;非參數方法的檢驗效能均低于ER，RPW、DY、BD、DL、GDL和RRU分別平均降低了-0.233％、-2.267％、-2.100％、-0.900％、-0.633％和-1.533％?？梢姺菂捣椒ǖ臋z驗效能低于參數方法，其中RPW、DL和GDL檢驗效能相對較高

21、。率差為0.5時，所有隨機化方法的檢驗效能均為100％。隨著總樣本量增大，檢驗效能得到較大的提高。響應變量-適應性隨機化方法的檢驗效能更接近ER，但DY和BD和RRU的平均檢驗效能均低于ER。
　　分組比例標準差:率差為0時，ER的分組比例標準差為0.045～0.046，即分組比例變動10％不到。參數方法中SMLE的變動最大，為0.047～0.059; DBCD和ERAD的變動程度相近，分別0.016～0.041和0.007～0.

22、036。非參數方法的分組比例變動程度大不相同;其中DY、BD和RRU的分組比例變動大，分別是0.096～0.104、0.070～0.095和0.101～0.107。RPW、DL和GDL原則分組比例變動小，但略高于ER和參數方法，分別是0.048～0.078、0.031～0.061和0.064～0.064。隨著率差增大，參數方法的分組比例變動程度變大，但仍然保持在較低水平;非參數方法有所下降。隨著總樣本量變大，所有隨機化方法的分組比例變動

23、程度越來越小。
　　分組比例vs檢驗效能:與ER相比，參數方法的檢驗效能并不遜色，而且分組比例更高;以optimal分配法為最優(yōu)分配目標的參數方法中，DBCD2和ERAD2的分組比例和檢驗效能均優(yōu)于SMLE2。雖然參數方法的檢驗效能高于非參數方法，但分組比例顯然是它的劣勢。RPW、DL與GDL原則在絕大多數情況下分組比例都大于參數方法，而RRU、DY和BD原則的分組比例更高一些。然而，分組比例側重程度較大，DY和BD原則的檢驗效能

24、也相對較低。
　　結論:
　　通過模擬研究探討了8種含參數響應變量-適應性隨機化方法的參數值確定，并比較了12種隨機化方法的統(tǒng)計性能和倫理性。秉著保證統(tǒng)計性能為前提，盡可能提高倫理性的原則，提出參數選擇的建議:DBCD取參數γ=4，ERAD取參數a=0.5，RPW取參數u=5，α=1，b=1，DY、BD和RRU取參數u=5，DL原則取參數u=1，GDL原則取參數u=1，C=9。選擇RPW和GDL原則的參數時，應考慮參數之間的

25、大小關系。
　　率差較大于0.3時，非參數方法檢驗效能滿足要求且分組比例顯著優(yōu)于參數方法;率差小于0.3時，參數方法DBCD2和ERAD2檢驗效能更有優(yōu)勢且分組比例較為理想。成功率大于0.6時，DL原則檢驗效能和分組比例都有優(yōu)勢。響應變量-適應性隨機化方法的統(tǒng)計性能和倫理性:沒有方法同時在檢驗效能和分組比例都突出。等概率隨機化方法檢驗效能與參數方法、DL和GDL相近，略高于RPW、DY、BD和RRU;但在分組比例方面，響應變量-適