KISS1R基因突變所致的一個(gè)IHH家系分析.pdf

1、目的：特發(fā)性低促性腺激素性性腺功能減退癥（ Idiopathic hypogonadotropic hypogonadism，IHH）是一類與遺傳因素密切相關(guān)的生殖內(nèi)分泌疾病，現(xiàn)發(fā)現(xiàn)的致病基因已超過20種。本研究旨在報(bào)道一個(gè)典型的IHH中國(guó)家系，收集家系成員臨床資料，并通過基因檢測(cè)確定其特異性的突變位點(diǎn)，以期豐富疾病突變譜，為此病的診斷及治療提供新的思路。
　　方法：對(duì)該家系成員進(jìn)行詳細(xì)的臨床資料采集，完善必要生化及影像學(xué)檢查，繪

2、制系譜圖。對(duì)先證者及家系成員進(jìn)行基因組DNA提取。應(yīng)用高通量測(cè)序技術(shù)檢測(cè)先證者突變基因，應(yīng)用SIFT軟件預(yù)測(cè)突變位點(diǎn)對(duì)蛋白功能的影響，應(yīng)用Sanger測(cè)序技術(shù)進(jìn)行基因型驗(yàn)證。待確定先證者突變基因后，對(duì)家系中其他成員相應(yīng)位點(diǎn)進(jìn)行點(diǎn)位驗(yàn)證。
　　結(jié)果：該家系為近親結(jié)婚家系，先證者為25歲青年女性，有青春期發(fā)育延遲、原發(fā)性閉經(jīng)、不孕、促性腺激素及性激素水平低下等典型的IHH表現(xiàn)，且合并存在2型糖尿?。═ype2 diabetes mel

3、litus, T2DM）。先證者的妹妹及弟弟也有明顯青春期發(fā)育延遲表現(xiàn)，父母為表兄妹關(guān)系且臨床表型正常。對(duì)先證者進(jìn)行基因檢測(cè)及突變位點(diǎn)的點(diǎn)位驗(yàn)證后發(fā)現(xiàn)在親吻素受體（Kisspeptin receptor，KISS1R）基因的5號(hào)外顯子上，第983號(hào)堿基胞嘧啶突變?yōu)橄汆堰剩╟.C983A）,導(dǎo)致第328號(hào)氨基酸絲氨酸突變?yōu)榻K止密碼子（p.S328X），使蛋白質(zhì)翻譯提前終止，產(chǎn)生異常截短蛋白。對(duì)家系中其他成員進(jìn)行該突變位點(diǎn)的點(diǎn)位驗(yàn)證，發(fā)現(xiàn)父

4、母均為攜帶該突變基因的雜合子，妹妹為純合子。根據(jù)臨床表型及基因檢測(cè)結(jié)果可知，該突變的遺傳方式為常染色體隱性遺傳。
　　結(jié)論：在一個(gè)近親結(jié)婚的家系中發(fā)現(xiàn)了3個(gè)典型的IHH患者，且通過基因檢測(cè)發(fā)現(xiàn)該家系 KISS1R基因上存在一個(gè)新的致病突變c.C983A（p.S328X），該突變?yōu)闊o義純合突變，呈常染色體隱性遺傳。這一發(fā)現(xiàn)豐富了KISS1R基因的突變譜，為IHH患者的診斷和治療提供了新的靶點(diǎn)，但該突變位點(diǎn)的導(dǎo)致IHH發(fā)生的具體致病機(jī)