DEXL雙相腸溶膠囊的研制.pdf

1、目的:DEXL是一種新的質子泵抑制劑(PPI)類藥物，主要應用于糜爛性食管炎急性期及維持期的治療，以及非糜爛性胃食管反流性疾病燒心癥狀的控制。DEXL是蘭索拉唑的右旋對映體，該藥較消旋體具有更好的藥動學性質，如:平均滯留時間更長、消除速率小于消旋體。本研究將該藥物采用獨特的雙層緩釋技術，可維持更長的作用時間，能較好解決在一個給藥周期內有效控制胃酸分泌的問題，且安全性和耐受性良好。
　　方法:1、DEXL雙相腸溶膠囊的制備:采用三因

2、素三水平的正交試驗設計篩選最佳處方，以載藥率為考察指標。以微晶纖維素丸芯為空白丸芯，采用流化床包衣上藥制備載藥丸芯。用羥丙甲基纖維素的水溶液為隔離層包衣材料，分別以Eudragit L30D-55水分散體為腸溶層B包衣材料，以Eudragit S100:Eudragit L100為5∶1的乙醇溶液為腸溶層A包衣材料，采用流化床底噴包衣制備DEXL雙相腸溶微丸。以物料溫度、進風量、噴霧壓力以及噴液速度為單因素考察流化床包衣工藝，確定最佳包

3、衣工藝;同時以釋放度和耐酸度為指標，對微丸隔離層和腸溶層增重進行單因素考察，確定最佳增重。以釋放度為指標，按腸溶微丸A∶B=75％∶25％裝膠囊。
　　2、對制備的DEXL雙相腸溶膠囊進行質量控制研究:建立HPLC法測定DEXL雙相腸溶膠囊的釋放度、含量、含量均勻度及有關物質，并進行方法學考察。按照最佳處方制備DEXL雙相腸溶膠囊，以釋放度、含量及外觀為考察指標，進行影響因素試驗和加速試驗，考察制劑的穩(wěn)定性。
　　3、以Be

4、agle犬為受試動物，市售DEXL雙相腸溶膠囊為參比制劑，采用兩制劑兩周期交叉實驗設計，建立HPLC法測定Beagle犬血藥濃度，并計算DEXL藥物動力學參數(shù)，研究其相對生物利用度及生物等效性。
　　結果:1、根據(jù)正交試驗設計，以微晶纖維素丸芯為載體，確定載藥層包衣液的最優(yōu)處方為:DEXL20g、羥丙甲基纖維素E106g、十二烷基硫酸鈉1.92g、乙醇30g、純化水240g;流化床工藝條件:物料溫度30℃、進風量190m3·h-1

5、，霧化壓力30-35psi，噴液速度5.0mL·min-1。
　　隔離層包衣液:3％的羥丙甲纖維素E10水溶液;流化床工藝條件:進風量190m3·h-1，物料溫度30℃，霧化壓力30-35psi，噴液速度5.0mL·min-1。
　　腸溶層A包衣液:Eudragit L100-553g、 Eudragit S10015g、檸檬酸三乙酯1g、無水乙醇635g;流化床工藝條件:進風量190m3·h-1，物料溫度25℃，霧化壓力3

6、0-35psi，噴液速度5mL·min-1。
　　腸溶層B包衣液:Eudragit L30D-55水分散體83g、檸檬酸三乙酯0.5g、純化水260g;流化床工藝條件:進風量190m3·h-1，物料溫度28℃，霧化壓力30-35psi，噴液速度5mL·min-1。
　　2、建立UV法測定DEXL雙相腸溶微丸A和B的釋放度。確定檢測波長微丸A和B分別為284nm和286nm，經方法學驗證，輔料及溶劑無干擾，此法適用于DEXL雙

7、相腸溶微丸釋放度的測定。
　　3、建立UV法測定DEXL雙相腸溶微丸的含量均勻度。確定檢測波長為294nm，經方法學驗證，輔料及溶劑無干擾，該法適用于DEXL雙相腸溶微丸含量均勻度的測定。
　　4、建立了HPLC法測定DEXL雙相腸溶膠囊的含量及有關物質，檢測波長均為285nm，經方法學驗證，輔料及溶劑對主藥測定無干擾，方法簡單、準確、靈敏，適用于DEXL雙相腸溶膠囊的質量控制。對有關物質的測定進行了專屬性試驗，在酸、堿、光

8、照、高溫、氧化破壞后，產生的雜質不干擾主藥的測定。
　　5、對自制膠囊進行影響因素試驗，在92.5％和75％相對濕度下，樣品放置5天有吸濕現(xiàn)象，10天吸濕現(xiàn)象較嚴重，并且藥物釋放減慢。在強光照射(4500lx)下膠囊中部分微丸顏色變磚紅色，雜質增加，含量降低，釋放度有所影響。在60℃條件下放置10天，含量和有關物質均未有明顯變化。實驗結果表明自制制劑對濕熱和光照均不穩(wěn)定，應采取避光、防潮、常溫條件貯存。
　　6、藥代動力學研

9、究:建立了HPLC法測定Beagle犬血漿中DEXL的藥物濃度，檢測波長284nm，且空白血漿對DEXL的測定無干擾，相對生物利用度F=1679.70/1782.32×100％=94.24％。
　　結論:DEXL雙相腸溶膠囊處方及制備工藝簡單可行，重現(xiàn)性好，膠囊劑適宜保存運輸。建立了釋放度、含量及有關物質的測定方法，為制劑的質量研究提供保障。DEXL雙相腸溶膠囊應避光防潮常溫保存，通過體內藥物動力學研究可知，自制制劑的相對生物利用