新型喹唑啉類化合物的設(shè)計與合成.pdf

1、JAK3酪氨酸蛋白激酶對于調(diào)節(jié)淋巴細胞的生長、活化、死亡及其功能起著重要作用,可促使淋巴細胞攻擊外源性移植物。選擇性地抑制JAK3可以抑制器官移植產(chǎn)生的排異反應(yīng)以及自身免疫疾病,同時避免其他組織、器官受損。但是,目前已報道的JAK3抑制劑普遍存在選擇性較差、毒性較高等問題。
　　喹唑啉類化合物具有良好的生物活性與多變的化學結(jié)構(gòu),且應(yīng)用范圍非常廣泛,已成為藥學、醫(yī)學等相關(guān)領(lǐng)域研究的熱點。為探索喹唑啉類化合物對JAK3蛋白激酶的抑制作

2、用,尋找一種用于治療移植排異反應(yīng)和自身免疫疾病的新藥物,本課題以JAK3酪氨酸蛋白激酶為受體,設(shè)計并合成了一系列新型喹唑啉類化合物。
　　從Binding Database、ChemBioFinder數(shù)據(jù)庫分別下載66279個、19871個喹唑啉類小分子化合物,通過基于分子對接的虛擬篩選方法確定了以2-氯-4-環(huán)戊胺喹唑啉為先導化合物。根據(jù)分子對接結(jié)果,結(jié)合已報道的喹唑啉類化合物及JAK3抑制劑的構(gòu)效關(guān)系,設(shè)計了一系列6-R-4-

3、環(huán)戊胺喹唑啉類化合物(R:F、CI、Br、CF3、CH3、NO2、NH2、Acetamide、Benzylidenemethylamine)以及6,7-二甲氧基-4-環(huán)戊胺喹唑啉。
　　分別以2-氨基-5-R-苯甲腈(R:F、CI、Br、CF3、CH3、NO2)、2-氨基-4,5-二甲氧基苯甲腈為原料與N,N-二甲基甲酰胺甲縮醛反應(yīng)得到相應(yīng)的脒類中間體,再由中間產(chǎn)物與環(huán)戊胺反應(yīng),合成了目標化合物6-R-4-環(huán)戊胺喹唑啉(R:F、C

4、I、Br、CF3、CH3、NO2)、6,7-二甲氧基-4-環(huán)戊胺喹唑啉。6-硝基-4-環(huán)戊胺喹唑啉通過還原生成了6-氨基-4-環(huán)戊胺喹唑啉,后者分別與醋酸酐、苯甲醛反應(yīng)得到6-乙酰氨-4-環(huán)戊胺喹唑啉與(E)-6-芐烯胺-4-環(huán)戊胺喹唑啉。
　　本課題設(shè)計并合成了10個新型喹唑啉類化合物,所有目標化合物經(jīng)1H NMR與13C NMR確證了結(jié)構(gòu)。作為JAK3酪氨酸蛋白激酶抑制劑,希望這一系列化合物可以表現(xiàn)出較高的生物活性與選擇性,為