基于含氟1,3-二羰基化合物的新型含氟砌塊的合成及研究.pdf

1、親核氟烷基化反應是一種將含氟基團引入到有機分子中的重要方法。然而，氟的引入對于許多α-氟代碳負離子的熱穩(wěn)定性及其參與的親核氟烷基化反應都是不利的。本論文研究了利用羰基調(diào)控的親核氟烷基化試劑參與的反應，發(fā)現(xiàn)在羰基的存在下能夠有效的提高α-氟代碳負離子的熱穩(wěn)定性。因此我們開發(fā)了含氟1，3-二羰基化合物作為新型含氟砌塊并參與一些氟烷基化反應、高立體選擇性反應和多組分反應體系中，以獲得無法直接氟烷基化得到或很難通過直接氟烷基化得到的產(chǎn)物。

2、>　　首先，經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)2-氟-1，3-二羰基化合物在堿性較溫和的反應條件下可以與醛發(fā)生類似Wittig反應得到α-氟-α，β-不飽和羰基化合物。得益于此結(jié)構(gòu)的α-氟代碳負離子高的熱穩(wěn)定性，研究通過調(diào)控堿的種類和適當?shù)臏囟葘崿F(xiàn)了較高的Z/E對應選擇性和較高的產(chǎn)率。相較于傳統(tǒng)方法中使用的含氟Wittig試劑，本反應的優(yōu)點在于原料的簡單易得、性質(zhì)穩(wěn)定、易保存、反應的產(chǎn)率高、立體選擇性高、反應條件溫和及利用非金屬催化等。進一步研究發(fā)現(xiàn)，此反應的

3、底物選擇性也十分廣泛，以酯羰基、酮羰基和酰胺羰基等為底物獲得的相應產(chǎn)物的產(chǎn)率都較高，Z/E值也在95％以上。
　　其次，研究發(fā)現(xiàn)2-氟乙酰乙酸乙酯與查耳酮在高溫，以碳酸銫為堿的條件下，合成3，5-二取代苯酚的反應。通過研究發(fā)現(xiàn)，此反應經(jīng)歷了Macheal加成、Robinson成環(huán)、脫氟化、芳構(gòu)化和脫羧化等反應歷程。研究發(fā)現(xiàn)在此反應中通過控制碳酸銫的用量和溫度的高低可以控制反應的進程，即將反應進程控制在脫羧前或脫羧后從而獲得對應的2

4、-酯基苯酚或苯酚產(chǎn)物的生成。通過這一新的反應策略，實現(xiàn)了正常情況下較難直接合成的3，5-二取代苯酚產(chǎn)物;利用α-氟-α，β-不飽和羰基化合物取代查耳酮類衍生物參與此反應順利合成了4位氟取代的3，5-二取代苯酚。并且通過底物的進一步改變，成功合成了全取代苯酚產(chǎn)物。
　　最后，經(jīng)過研究發(fā)現(xiàn)2，2-二氟-1，3-二羰基化合物在堿的存在下通過溫和的反應條件就可以發(fā)生羰基的分解反應生成活性較高的二氟烯醇負離子。通過手性奎寧胺硫脲雙功能類催化

5、劑的季銨鹽的氮正離子和二氟烯醇的氧負離子形成較強的分子間離子鍵，將反應底物固定到催化劑上形成特定的空間結(jié)構(gòu)，再與通過氫鍵作用固定到催化劑上的N-取代靛紅的3位上的羰基碳發(fā)生不對稱Aldol反應生成（S)-3-羥基-3-二氟烷基化的靛紅衍生物。此反應的ee值最高達到98％且產(chǎn)率都在80％以上。眾所周知，Cvinvl-CF2H鍵的建立是一個巨大的挑戰(zhàn)。在后續(xù)的研究中我們發(fā)現(xiàn)，二氟烯醇負離子在高溫和碳酸銫的存在下可以與乙腈發(fā)生類似Knoeve

6、nagel縮合反應生成β-二氟甲基苯丙烯腈類化合物。此反應通過簡單易得、容易保存且性質(zhì)穩(wěn)定的反應底物在非金屬催化的條件下間接生成了二氟甲基取代的烯烴化合物。因此，這個新的反應策略具有廣泛的應用前景。
　　基于此類氟化1，3-二羰基化合物的新型含氟合成砌塊在合成含氟分子上具有很多優(yōu)點和應用前景，開發(fā)此類物質(zhì)參與的反應對于新藥研發(fā)領域具有具大的潛在應用價值。此外，由于此類新型含氟合成砌塊的合成方法簡單，易于分離提純和保存運輸，也為其在