甲基化兒茶素衍生物的設(shè)計合成及抗腫瘤多藥耐藥活性研究.pdf

1、腫瘤多藥耐藥(Multidrug resistance，MDR)是腫瘤化療過程中的一個巨大挑戰(zhàn)。產(chǎn)生MDR現(xiàn)象的一個主要機制是藥物外排現(xiàn)象。到目前為止，在已經(jīng)確認的48種ABC(ATP-binding cassette)超家族外排膜蛋白中，P-糖蛋白(P-gp)、多藥耐藥相關(guān)蛋白(MRP)和乳腺癌耐藥蛋白(BCRP)是三種與MDR相關(guān)的跨膜轉(zhuǎn)運蛋白。以P-gp為靶點的抑制劑已經(jīng)發(fā)展了三代，然而，只有極少數(shù)低毒、高效、特異性抑制P-gp的

2、抗MDR逆轉(zhuǎn)劑被發(fā)現(xiàn)，但卻沒有進入臨床應(yīng)用的藥物。因此，尋找新型低毒、高效、特異性抑制P-gp的抑制劑是能否克服腫瘤多藥耐藥的關(guān)鍵。
　　本課題組前期對表沒食子兒茶素類化合物進行改造，首次合成和評價了一系列甲基化表沒食子兒茶素衍生物，8個苗頭化合物抑制P-gp的EC50達到140.0-280.0 nM。本課題擬對這些抑制劑進一步優(yōu)化，以便發(fā)現(xiàn)有臨床應(yīng)用前景的對P-gp特異性抑制的抗腫瘤多藥耐藥先導(dǎo)化合物。
　　本論文從改變B

3、環(huán)上甲氧基數(shù)目、改變C環(huán)的C-2和C-3手性以及C環(huán)上引入含哌啶連接基團三個方面來進行化合物的設(shè)計合成。設(shè)計和合成了4個(2R，3R)-表兒茶素衍生物，1個(2R，3S)-表兒茶素衍生物，3個(2R，3R)-表沒食子兒茶素衍生物，以及4個(2R，3S)-表兒茶素衍生物。為提高化合物的水溶性，改善分子的脂水分配系數(shù)，為此我們設(shè)計并合成了12個含哌啶連接基團的兒茶素和表沒食子兒茶素類新化合物。所有的24個全新的化合物均經(jīng)過核磁共振氫譜和碳譜

4、驗證，部分已完成高分辨質(zhì)譜和旋光確認。
　　生物活性實驗測試使用了乳腺癌細胞株MDA435/LCC6以及耐藥細胞株(MDA435/LCC6MDR)進行P-gp介導(dǎo)的腫瘤MDR逆轉(zhuǎn)活性的研究。其中1.0μM濃度的化合物2、3、4、6、7、8、11能夠逆轉(zhuǎn)LCC6MDR細胞對紫杉醇的耐藥，其逆轉(zhuǎn)倍數(shù)RF值分別為10.6、12.3、10.9、62.9、26.1、47.4、12.8和32.5，遠高于陽性對照組維拉帕米(RF=3.8)，對于