托特羅定衍生物的設(shè)計(jì)合成及抗膽堿活性研究.pdf

1、目的：以對(duì)甲苯酚和對(duì)位取代肉桂酸為原料，經(jīng)環(huán)合、甲基化、還原、?；坊兔摷谆磻?yīng)，設(shè)計(jì)合成新型托特羅定衍生物，并對(duì)其進(jìn)行抗膽堿活性研究。探索最佳的反應(yīng)條件，優(yōu)化合成工藝路線。
　　方法：通過加熱回流脫水法、還原法和加壓法等方法合成一系列托特羅定衍生物，考察了溫度、時(shí)間和催化劑用量等因素對(duì)反應(yīng)收率的影響，通過單因素實(shí)驗(yàn)確定了最佳反應(yīng)條件。產(chǎn)物經(jīng)1H-NMR和13C-NMR進(jìn)行結(jié)構(gòu)確證。通過兔眼瞳孔實(shí)驗(yàn)，研究抗膽堿活性。
　

2、　結(jié)果：合成托特羅定衍生物的最佳反應(yīng)條件是：在環(huán)合反應(yīng)時(shí)，選取反應(yīng)溫度為120℃，反應(yīng)時(shí)間3 h，反應(yīng)投料比為n（對(duì)甲酚）︰n（對(duì)位取代肉桂酸）=2︰1；在甲基化反應(yīng)時(shí)，選擇反應(yīng)溫度55℃，反應(yīng)時(shí)間1.5 h，氫氧化鈉溶液濃度為20％，硫酸二甲酯作為甲基化試劑；在還原反應(yīng)時(shí)，選擇反應(yīng)時(shí)間2 h，投料比為n（硼氫化鈉）︰n（三氟化硼乙醚）︰n（甲基化產(chǎn)物）=3︰2.86︰1；在?；磻?yīng)時(shí)，選擇反應(yīng)時(shí)間3 h，投料比為n（對(duì)甲苯磺酰氯）︰n

3、（吡啶）︰n（還原產(chǎn)物）=2︰1.5︰1；在胺化反應(yīng)時(shí)，選擇反應(yīng)時(shí)間24 h，投料比為n（二異丙胺）︰n（酰化產(chǎn)物）=10︰1；在脫甲基反應(yīng)時(shí)，選擇反應(yīng)時(shí)間12 h，投料比為n（氫溴酸）︰n（胺化產(chǎn)物）=3︰1，反應(yīng)溫度115℃，在此反應(yīng)條件下，產(chǎn)物收率較好。合成的的托特羅定衍生物6a對(duì)兔眼瞳孔有擴(kuò)大作用。
　　結(jié)論：合成出25個(gè)托特羅定衍生物中間體和5個(gè)終產(chǎn)物，合成路線操作簡(jiǎn)便，收率較好，利于工業(yè)化生產(chǎn)，以對(duì)甲酚和對(duì)甲氧基肉桂酸