兩種低分子肝素(LMWH)生產(chǎn)工藝及質量標準研究.pdf

1、低分子肝素(low-molecular-weight he-parin,LMWH)是近二十年發(fā)展起新一代肝素類抗血栓藥物,其抗血栓作用優(yōu)于肝素,而抗凝血作用低于肝素,且具有皮下注射吸收良好、生物利用度高、體內半衰期長、出血傾向小、無需臨床監(jiān)控等優(yōu)點,目前臨床已廣泛用于血栓栓塞性疾病的防治。[1]
　　 我國是低分子肝素的消費大國之一,但國產(chǎn)低分子肝素所占市場份額不足20％,其中生產(chǎn)工藝、質量標準與國際先進水平的差距是影響了國產(chǎn)L

2、MWH的市場競爭力的重要因素。我國的低分子肝素國家標準建立于2005年,其要求相當于英國藥典的總則[2],加之2008年出現(xiàn)的“多硫酸軟骨素事件”,促使各國對肝素質量標準進行了修訂,“多硫酸軟骨素事件”同時提示,低分子肝素也同樣存在這方面的安全隱患,美國、歐盟、日本、澳大利亞等發(fā)達國家和許多發(fā)展中國家都先后對肝素和各種低分子肝素的質量標準進行了修訂。
　　 本課題選擇目前市場份額較大、適合我國國情的兩種有代表性的LMWH產(chǎn)品(依

3、諾肝素和達肝素鈉)進行工藝優(yōu)化,確定關鍵工藝參數(shù),建立符合國際規(guī)范要求的質量標準體系,使我國LMWH的質控水平達到同類產(chǎn)品國際標準要求。
　　 1.優(yōu)化依諾肝素和達肝素鈉的生產(chǎn)工藝,確定關鍵工藝參數(shù)及控制指標。
　　 在實踐的基礎上,通過試驗,對生產(chǎn)工藝進行優(yōu)化,特別是在對多硫酸軟骨素和硫酸皮膚素進行控制,建立生產(chǎn)過程中的關鍵指標檢測方法,用于企業(yè)生產(chǎn)過程控制,提高企業(yè)產(chǎn)品質量控制水平,改善國產(chǎn)低分子肝素的質量狀況,提高

4、市場競爭力。
　　 2.依諾肝素和達肝素鈉質量標準和檢測方法。
　　 我國低分子肝素質量標準比較簡單,僅相當于英國藥典低分子肝素質量標準總則,特別是對不同工藝生產(chǎn)的低分子肝素分子量及其分布沒有分類。分子量指標是LMWH主要的質量指標,結果準確與否直接影響到產(chǎn)品質量,測定方法和條件影響對的結果準確有重要影響,通過和國外相關機構的檢測結果的比對,對檢測條件進行了修正,建立了較為可靠的檢測方法。
　　 3.確定雜質檢測