AcSDKP及GABAB受體調控腦膠質瘤細胞增殖的信號機制研究.pdf

1、Acetyl-N-Ser-Asp-Lys-Pro(AcSDKP)是由脯氨酰寡肽酶(POP)特異性地水解人體胸腺素β4氨基端而產(chǎn)生的天然產(chǎn)物。AcSDKP不僅可以抑制造血干細胞的增殖，并且可以促進新血管的生成。前期研究發(fā)現(xiàn)在白血病及實體瘤等患者體內內源性的AcSDKP均高度表達。相比于正常的小鼠，AcSDKP在患急性髓細胞樣白血病小鼠的血漿和骨髓干細胞中的濃度高出5到10倍。同樣，各種實體瘤（甲狀腺、乳腺、結腸、腦部和頸椎、腎臟、肺部、皮

2、膚、卵巢以及前列腺癌等）患者血液中AcSDKP的濃度顯著高于健康個體。此外，也有一部分研究表明AcSDKP對癌癥的發(fā)病機理沒有幫助。到目前為止，AcSDKP在腫瘤發(fā)生中的作用機制并不清晰，其誘導的下游信號通路也研究甚少。研究結果顯示，外源AcSDKP對惡性腫瘤細胞增殖的影響并不明顯。在AcSDKP含量比較高的惡性膠質瘤細胞U87-MG中，用來抑制細胞中內源AcSDKP的生成的POPi（POP的特異性抑制劑，S17092）的濃度和抑制細胞

3、增殖的POPi濃度并不是呈相關的。更有趣的是，高濃度POPi引起的U87-MG增殖水平的降低可以被外源加入的AcSKDP所恢復，而這種效應與PI3K/Akt通路的激活相關。但是POPi和AcSDKP的共處理并不能改變ERK的磷酸化水平。AcSDKP誘導的PI3K的兩個催化亞基p110α和p110β對U87-MG細胞增殖調節(jié)的作用是不同的：用siRNA片段干擾掉p110α的表達可以阻止Akt磷酸化水平的恢復，而p110β RNA水平表達的

4、下調沒有該效應。發(fā)現(xiàn)首次證明了AcSDKP在PI3K/Akt這條信號通路上對細胞增殖的調節(jié)具有很重要的作用。
　　GABAB受體作為G蛋白偶聯(lián)受體C家族成員之一，已有報道暗示它在腫瘤的生長和侵襲中發(fā)揮著一定的功能，但其分子機制目前尚不明確。前期研究結果顯示GABAB受體被激活后能通過轉激活IGF-1R保護細胞免受凋亡。除此之外，還發(fā)現(xiàn)單獨的GB1asa能通過轉激活IGFR誘導ERK的磷酸化，這也是首次發(fā)現(xiàn)單獨的GB1能上膜行使獨立

5、的功能，暗示著GB1亞基在GABAB受體功能發(fā)揮中扮演著重要的角色。在本課題中首先利用實時熒光定量PCR技術檢測了GABAB受體在不同細胞系中的表達情況，發(fā)現(xiàn)它在腫瘤細胞中的分布是多樣化的，而且GB1的mRNA表達水平遠高于GB2。進一步發(fā)現(xiàn)GABAB受體特異性的激動劑Baclofen和陽性變構劑CGP7930能夠明顯地抑制腦膠質瘤細胞U87-MG的增殖。GABAB受體被激活后還能影響AKT、ERK、FAK和PKD等蛋白的磷酸化。除此之