冠狀動脈痙攣患者自主神經(jīng)功能及其相關基因多態(tài)性研究.pdf

1、冠狀動脈痙攣(coronaryarteryspasm,CAS)是心臟表面冠狀動脈張力調節(jié)紊亂,發(fā)生嚴重的冠狀動脈一過性收縮,引起血管不完全性或完全性閉塞,可導致變異性心絞痛、心肌梗死甚至心源性猝死,是臨床多種缺血性心臟病的共同病理生理基礎。然而,冠狀動脈痙攣的發(fā)病機制復雜,目前尚未完全明確,可能涉及血管內(nèi)皮細胞結構和功能紊亂、血管平滑肌細胞的收縮反應性增高、氧化應激反應、慢性炎癥、遺傳易感性、自主神經(jīng)功能障礙等多方面。
　　自主神

2、經(jīng)系統(tǒng)在冠狀動脈痙攣發(fā)病機制中的作用日益受到研究者們的重點關注。大量的研究結果均一致表明冠狀動脈痙攣患者的自主神經(jīng)功能發(fā)生紊亂,但是以交感神經(jīng)還是迷走神經(jīng)活性的變化為主,各研究結果存在爭議,這也提示自主神經(jīng)功能紊亂在冠狀動脈痙攣發(fā)生機制中的作用可能是復雜而多變的。心率變異性(HeartRateVariability,HRV)作為心臟自主神經(jīng)功能的無創(chuàng)檢測手段,是目前評定自主神經(jīng)功能最敏感的指標。我們前期的研究對冠狀動脈痙攣患者與健康對照

3、人群進行了24小時動態(tài)心電圖檢查并獲取各項HRV參數(shù),結果顯示冠狀動脈痙攣患者自主神經(jīng)功能明顯失衡,基線水平表現(xiàn)為迷走神經(jīng)活性下降、交感神經(jīng)活性相對增高。但是由于該研究比較的是正常對照人群和冠狀動脈痙攣患者非發(fā)作狀態(tài)下24小時HRV的基線水平,并未捕捉到痙攣發(fā)作當時的狀態(tài),因此尚不能全面地了解冠狀動脈痙攣患者HRV的整體水平和自主神經(jīng)系統(tǒng)的整體情況。
　　本課題是在前述研究基礎上,進一步應用冷加壓試驗、短程心率變異性分析、超聲多普

4、勒等臨床實用檢測手段,探尋冠狀動脈痙攣患者的自主神經(jīng)功能狀況,同時探討自主神經(jīng)功能相關基因多態(tài)性與冠狀動脈痙攣發(fā)病的關聯(lián)性,以闡明冠狀動脈痙攣在自主神經(jīng)相關基因位點上的遺傳易感性,進而分別從臨床功能學和分子遺傳學角度對自主神經(jīng)系統(tǒng)在冠狀動脈痙攣發(fā)病機制中的作用進行總體評估和研究。
　　第一部分，冠狀動脈痙攣患者的自主神經(jīng)功能
　　研究目的:
　　通過冷加壓試驗研究冠狀動脈痙攣患者的自主神經(jīng)功能變化。
　　方法:<

5、br>　　對30例冠狀動脈痙攣患者及30例健康受試者進行冷加壓試驗,分別于冷加壓試驗前后應用心率變異性分析儀及軟件進行5min心電信號采集及HRV時域分析和頻域分析,應用彩色多普勒超聲診斷儀探測肱動脈血流頻譜,并記錄心率、血壓、HRV各項指標、肱動脈內(nèi)徑及收縮期峰值血流速度,比較冠狀動脈痙攣患者與健康受試者對冷加壓試驗的反應差異。
　　結果:
　　1.冷加壓前的基礎狀態(tài)下,冠狀動脈痙攣組受試者的心率、血壓、肱動脈內(nèi)徑及收縮期

6、峰值血流速度與健康對照組無顯著差異,HRV指標中SDNN、rMSSD、PNN50、HF、LF、TP低于健康對照組,而LF/HF則高于健康對照組人群。
　　2.冷加壓試驗后冠狀動脈痙攣組與健康對照組的HRV指標中rMSSD、PNN50、HF等均無明顯變化,冠狀動脈痙攣組的上述指標仍低于健康對照組,而兩組SDNN、LF及TP、LF/HF指標均顯著升高,冠狀動脈痙攣組升高幅度大于健康對照組,升高后兩組SDNN、LF及TP數(shù)值無顯著差異,

7、LF/HF的差異則進一步加大;兩組冷加壓后的血壓較冷加壓前均增高,肱動脈收縮期峰值血流速度較冷加壓前降低,肱動脈內(nèi)徑無顯著變化,冷加壓后冠狀動脈痙攣組的心率、血壓、肱動脈內(nèi)徑及收縮期峰值血流速度與健康對照組無顯著組間差異。
　　第二部分，冠狀動脈痙攣患者自主神經(jīng)相關基因多態(tài)性
　　研究目的:
　　檢測自主神經(jīng)相關基因多態(tài)性位點α2BDel301-303(rs4066772)、α2CDel322-325(rs223488

8、8)、β2Gln27Glu(rs1042714)及GNB3C825T(rs5443)的基因型頻率及等位基因分布頻率在中國漢族冠狀動脈痙攣人群與健康人群中的差異,探討自主神經(jīng)相關基因的遺傳多態(tài)性與冠狀動脈痙攣間是否存在關聯(lián)性。
　　方法:
　　選取109例冠狀動脈痙攣患者及94例健康者,取肘靜脈血并抽提基因組DNA,行PCR擴增目的片段,PCR產(chǎn)物進行純化測序,分別檢測自主神經(jīng)相關基因多態(tài)性位點α2BDel301-303(rs

9、4066772)、α2CDel322-325(rs2234888)、β2Gln27Glu(rs1042714)及GNB3C825T(rs5443)的基因型頻率及等位基因分布頻率。
　　結果:
　　1.中國漢族人群在α2BDel301-303位點上存在I/D型多態(tài)性,α2CDel322-325位點上存在I/D型多態(tài)性,β2Gln27Glu位點上存在C/G多態(tài)性,GNB3C825T位點上存在C/T多態(tài)性,其中α2BDel301-

10、303位點上的D等位基因分布頻率為48.9％,α2CDel322-325位點上的D等位基因分布頻率為13.3%,β2Gln27Glu位點上的G等位基因分布頻率為13.3%,GNB3C825T位點上的C等位基因分布頻率為46.8%,均與其他種族人群中的報道存在差異。
　　2.α2BDel301-303(rs4066772)、α2CDel322-325(rs2234888)、β2Gln27Glu(rs1042714)及GNB3C825

11、T(rs5443)各位點基因型和等位基因在中國漢族冠狀動脈痙攣組人群和健康對照組人群中的分布頻率無顯著統(tǒng)計學差異。
　　3.Logistic回歸分析顯示環(huán)境因素如吸煙和體重指數(shù)是影響冠狀動脈痙攣發(fā)病的獨立危險因素,尚未證實α2B-AR基因I/D多態(tài)性、α2C-AR基因I/D多態(tài)性、β2-AR基因C/G多態(tài)性和GNB3基因C/T多態(tài)性是冠狀動脈痙攣的遺傳易感標記。
　　結論:
　　1.冠狀動脈痙攣患者在非痙攣發(fā)作的基礎情

12、況下,自主神經(jīng)系統(tǒng)長期處于迷走神經(jīng)活動減弱、交感神經(jīng)相對高活性的狀態(tài),從而使冠狀動脈的痙攣易感性增加;冠狀動脈痙攣患者的自主神經(jīng)系統(tǒng)平衡紊亂,調節(jié)功能減弱,對可激活交感神經(jīng)的外界因素反應性增高,存在明顯的自主神經(jīng)功能障礙。
　　2.中國漢族人群在自主神經(jīng)功能相關基因多態(tài)性α2BDel301-303位點上存在I/D型多態(tài)性,α2CDel322-325位點上存在I/D型多態(tài)性,β2Gln27Glu位點上存在C/G多態(tài)性,GNB3C82