1，3-偶極環(huán)加成：去甲斑蝥素衍生物的合成和構(gòu)效關(guān)系.pdf

1、斑蝥素，是中國民間治療惡性腫瘤的有效成分．與現(xiàn)有的絕大多數(shù)抗癌藥物相比，斑蝥素及其類似物具有不抑制人體免疫功能，刺激骨髓增生，升高人體白細(xì)胞等獨特優(yōu)點。去甲斑蝥素不僅保持了較強(qiáng)的抗腫瘤活性和獨特的升高白細(xì)胞作用，而且毒性大大降低，基本上消除了斑蝥素對泌尿系統(tǒng)刺激副作用． 總結(jié)斑蝥素衍生物的活性構(gòu)效關(guān)系如下：雙環(huán)[2.2.]庚烷是斑蝥素的基本骨架環(huán)，除去2-C或3-C上的甲基會降低其對泌尿系統(tǒng)的毒性；5-c或6-c上可以引入取代基

2、，5-c和6-C之間也可以是雙鍵；7-氧橋鍵是必不可缺的． 具有異嗯唑、吡唑，l，2，3-三氮唑雜環(huán)結(jié)構(gòu)的化合物表現(xiàn)明顯的生物活性，如抗菌、消炎、舒張血管．抗癌和抗病毒等特殊的生理活性．鑒于不同活性雜環(huán)在同一分子中聚集能明顯改善或增強(qiáng)化合物的生物活性這一特征，我們首次設(shè)計合成并成功地在去甲斑蝥素取代芳胺結(jié)構(gòu)中5-c和6-C雙鍵上進(jìn)行l(wèi)，3【3+2】偶極環(huán)加成引入異嗯唑、吡唑，1，2，3.三氮唑雜環(huán)。另一方面，磷酸基基團(tuán)通常也作為

3、藥物轉(zhuǎn)移到細(xì)胞中的藥效團(tuán)，藥物的磷酸化可以有效地提高母體化合物的水溶性，由于綜上考慮，我們設(shè)計在去甲斑蝥素衍生物苯環(huán)上引入羥基后，將磷酸基基團(tuán)引入去甲斑蝥素衍生物的結(jié)構(gòu)中．本論文主要分為以下三部分： 第一部分為文獻(xiàn)綜述部分，文中對斑蝥素、去甲去氫斑蝥素及其衍生物的應(yīng)用進(jìn)展及研發(fā)動態(tài)，l，3-偶極環(huán)加成反應(yīng)在合成方面應(yīng)用工作做了較為系統(tǒng)的闡述． 第二部分為試驗部分，主要工作分為四個系列： 1，新型唑類去甲斑蝥素衍生

4、物的合成： 2，新型吡唑類去甲斑蝥素衍生物的合成； 3，新型1，2，3-三氮唑類去甲斑蝥素衍生物的合成； 4，以提高衍生物的水溶性為目的，對去甲斑蝥素衍生物改造為磷酸鈉鹽和二酸鈉鹽的結(jié)構(gòu)． 為了確認(rèn)所合成去甲斑蝥素衍生物的空間構(gòu)型，我們進(jìn)行了1H-1HCOSYNOESY等的二維圖譜測試，圖譜結(jié)果顯示衍生物的結(jié)構(gòu)為外向構(gòu)型；另外，我們還進(jìn)行化學(xué)模型理論推理計算，采用量子化學(xué)半經(jīng)驗MOPAC 6.O程序包中的

5、PM3方法，通過改進(jìn)傳統(tǒng)的MNDO法的經(jīng)驗參數(shù)，使其計算結(jié)果精確性大為提高，經(jīng)計算內(nèi)向和外向兩種構(gòu)型的生成熱，結(jié)構(gòu)外向構(gòu)型結(jié)構(gòu)為穩(wěn)定結(jié)構(gòu)。理論計算與實驗推理完全吻合地確定了衍生物的外向構(gòu)型結(jié)構(gòu)． 第三部分為活性測試結(jié)果部分(四個系列化合物在六個腫瘤中的作用)，發(fā)現(xiàn)這些衍生物的作用呈濃度和時間的線性依賴性關(guān)系，在帶有吡唑，1，2，3-三唑雜環(huán)的去甲去斑蝥素衍生物中都到比較理想的先導(dǎo)化合物，根據(jù)他們的活性藥理結(jié)果，探討了四種結(jié)構(gòu)改造