Gli1在浸潤性乳腺癌組織中的表達及臨床意義.pdf

1、[研究背景]
　　 隨著腫瘤分子機制研究的深入和相應個體化綜合治療方式的進展，乳腺癌患者的生存期得到逐步延長，但是仍有一些患者預后較差，比如三陰性乳腺癌(Triple Negative Breast Cancer，TNBC)。TNBC是一類乳腺癌的分子亞型，乳腺癌的分子分型已證實比傳統(tǒng)病理分型更能體現腫瘤個體的不同生物學特點，充分考慮不同亞型的不同治療方法及預后狀況，能更好的指導臨床診斷治療。Hedgehog-Gli分子信號轉導

2、通路的激活狀態(tài)與多種腫瘤的發(fā)生發(fā)展高度相關，亦包括乳腺癌。神經膠質瘤致病因子1(Glioma-associated Oncogene Homolog1，Gli1)是反映Hedgehog-Gli通路活化狀態(tài)的重要下游轉錄因子，可直接激活多種癌基因的轉錄，是反映該通路狀態(tài)的指示劑。已有報道，Gli1通過上調基質金屬蛋白酶(Matrix Metalloproteinase，MMP)的方式促進雌激素非依賴性乳腺癌的細胞株增殖。分析Gli1在不同

3、分子亞型中表達情況，一方面能對該信號通路在乳腺癌中發(fā)揮作用的機制有進一步的理解，另一方面其中關鍵性的元素也可能成為未來治療的靶點，尤其為一些難治性乳腺癌帶來治療的希望。
　　 [研究目的]
　　 檢測Gli1在浸潤性乳腺癌組織中和癌旁組織中的表達情況，分析Gli1與乳腺癌臨床病理免疫特征的關系。探討Gli1表達在Ki-67相關各分子亞型之間的差異。進一步檢測雌激素非依賴性乳腺癌組織中基質金屬蛋白酶-9(Matrix Me

4、talloproteinases-9，MMP-9)和CD34的表達情況，分析Gli1、MMP-9促進雌激素非依賴性乳腺癌血管增殖、腫瘤生長浸潤轉移的能力，探討Gli1、MMP-9表達的相互關系。說明檢測Gli1對乳腺癌診斷、治療的臨床意義。
　　 [研究方法]
　　 選取第二軍醫(yī)大學附屬長海醫(yī)院乳腺外科和病理科2010年1月到2011年10月病理及免疫確診的浸潤性乳腺癌組織標本166例。另取相應癌旁標本15例對照研究?；?/p>

5、者均為女性，術前無腫瘤相關治療，最小30歲，最大86歲，中位年齡54歲。臨床TNM分期法，Ⅰ期46例，Ⅱ期76例，Ⅲ～Ⅳ期44例。腫瘤大小T157例，T276例，T3～T433例。N071例，N1～N395例。病理類型：浸潤性導管癌104例，浸潤性小葉癌38例，導管內癌伴部分浸潤20例，粘液腺癌3例，派杰氏病1例。免疫指標：ER陽性102例，孕激素受體(Progesterone Receptor，PR)陽性89例，P53高表達73例，人

6、類表皮生長因子受體-2(Human Epidermal Growth Factor Receptor-2，HER-2)陽性41例，Ki-67高表達94例。通過免疫組化Envision法檢測Gli1在浸潤性乳腺癌組織中的表達情況，并同法檢測Gli1在癌旁組織中的表達情況作對照。分析浸潤性乳腺癌中Gli1表達與年齡、腫瘤大小、臨床TNM分期、淋巴結轉移、病理類型、ER、PR、P53、Ki-67、HER-2表達的關系；探討Gli1在Ki-67

7、相關各分子亞型中的表達情況。通過免疫組化Envision法檢測MMP-9、CD34在64例ER陰性乳腺癌組織中的表達情況；分析ER陰性乳腺癌組織中Gli1、MMP-9的表達和微血管密度值(Microvessel Density，MVD)、腫瘤大小、臨床TNM分期、淋巴轉移、HER-2表達的關系；探討Gli1和MMP-9表達的相關性。計數資料用卡方檢驗，等級資料兩組比較用Mann-WhitneyU檢驗，多組比較用Kruskal-Walli

8、sH檢驗。MVD組間比較用單因素方差分析。相關性分析用spearman檢驗。
　　 [研究結果]
　　 1.浸潤性乳腺癌組織中Gli1的表達明顯高于對應癌旁組織(P<0.01)。Gli1的表達與腫瘤大小、TNM分期、ER、Ki-67表達有關，組間差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，與年齡、淋巴結轉移、病理類型、PR、HER-2、P53表達無明顯相關，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。
　　 2.Gli1在Ki-67

9、相關各分子亞型之間表達有總體差異(P<0.01)，LuminalA型、LuminalB型、HER-2過表達型、Basal-Like型陽性率分別為51.35％，81.25％，88.24％，96.15％。其中Gli1在LuminalA型中表達陽性率最低，和其它各亞型比較，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.01)。Basal-Like型Gli1表達陽性率最高，但與HER-2過表達型及LuminalB型比較，差異無統(tǒng)計學意義。
　　 3.ER

10、陰性乳腺癌組織中CD34表達隨Gli1、MMP-9表達增強而增強，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01)。ER陰性乳腺癌組織中Gli1、MMP-9表達均與腫瘤大小、臨床TNM分期有關(P<0.05)，MMP-9表達與淋巴結轉移有關，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。ER陰性乳腺癌組織中Gli1與MMP-9的表達存在一定相關性(r=0.462，P<0.01)。
　　 [研究結論]
　　 1.Gli1在正常乳腺組織中不表達或低表達

11、，在乳腺癌組織中陽性表達73.33％，Gli1表達可做為臨床輔助診斷乳腺癌的依據。
　　 2.Gli1表達與浸潤性乳腺癌的腫瘤大小、TNM分期進展正相關，推測Gli1表達可能是促進浸潤性乳腺癌的腫瘤牛長、分期進展的因素之一。Gli1表達與ER表達負相關，Ki-67表達正相關。檢測Gli1表達可輔助判斷浸潤性乳腺癌的惡性程度。
　　 3.檢測Gli1表達能輔助鑒別診斷LuminalA型乳腺癌。Gli1在Basal-like