晚期糖基化終產物在糖尿病腎病中的作用及信號轉導機制研究.pdf

1、近年來發(fā)現糖尿病腎病的發(fā)生與p38MAPK信號通路活化有關.研究顯示,糖尿病大鼠腎小球中p38MAPK發(fā)生磷酸化活化,許多細胞轉錄因子被激活,細胞外基質蛋白的基因表達增加.高糖和牽張刺激可活化系膜細胞的p38MAPK,并誘導TGF β 1和纖維連接蛋白的表達.由此可見,p38MAPK在糖尿病狀態(tài)下被高度活化,并參與了糖尿病腎病的發(fā)生.近來有研究提示,AGE誘導的糖化氧化應激在DN的發(fā)病機制中占重要地位;p38MAPK信號轉導途徑是一條應

2、激敏感通路;在其它細胞系(血管平滑肌細胞)己證實,AGE可激活p38MAPK信號通路.鑒于AGE誘導腎實質細胞產生的TGF β 1在糖尿病腎病的發(fā)生發(fā)展中具有重要作用,我們將對p38MAPK信號傳導通路在AGEs誘導腎小管細胞表達TGF β 1的生物學過程中的地位和作用進行探討.小管間質損害是糖尿病腎病的重要表現,與腎功能的下降密切相關.持續(xù)高血糖和小管間質損傷的進展之間的病理聯系還不完全清楚,但肌成纖維細胞的出現是小管-間質纖維化發(fā)生

3、的一個重要標志.肌成纖維細胞兼具有平滑肌細胞和成纖維細胞的生化和結構特性,是纖維化疾病中細胞外基質產生的主要來源.這些細胞的起源不完全清楚.但是,近端小管上皮向細胞肌成纖維細胞的轉分化是肌成纖維細胞形成的機制之一.眾所周知,TGF-β在近端小管上皮轉分化的過程中起重要作用.TGF-β可通過活化其下游的Smads信號蛋白誘導許多細胞產生ECM.在與其受體結合后,TGF-β可激活受體調節(jié)的Smads(Smad2和Smad3),活化的Smad

4、2和Smad3與協(xié)同Smads(Smad4)形成異源性復合物并轉位于細胞核內,調節(jié)靶基因的表達.TGF β信號通路的活化也可引起抑制性Smad(包括Smad6和Smad7)的表達.這些抑制性Smad可通過負反饋環(huán)阻斷Smad2和Smad3與TGF β受體結合,而抑制Smad2和Smad3磷酸化.許多研究證實,AGEs能刺激許多細胞ECM的合成,可通過刺激TGF-β的生物合成而誘導近端小管上皮細胞發(fā)生轉分化,參與糖尿病腎病的發(fā)生、發(fā)展.但

5、AGEs是否通過TGF-β/Smad信號通路誘導糖尿病腎纖維化還不清楚.基于以上研究背景,該研究提出設想:AGEs可通過p38MAPK信號通路誘導腎小管上皮細胞合成TGF β 1;AGEs可激活Smad信號通路,促進腎小管上皮細胞發(fā)生轉分化,參與糖尿病腎病的發(fā)生、發(fā)展.圍繞這一假設,我們將進行以下研究:1.建立小鼠糖尿病腎病模型,檢測AGEs在糖尿病小鼠體內的積聚及RAGE在糖尿病腎組織中的表達.2.探討p38MAPK信號通路在糖尿病腎