脂聯(lián)素的全基因組通路關聯(lián)分析研究.pdf

1、目的:
　　脂聯(lián)素是一種由脂肪細胞特異分泌的細胞因子，與2型糖尿病、肥胖、血脂異常等胰島素抵抗和代謝綜合征表型相關。本研究意在通過對極度肥胖-正常體重人群進行全基因組關聯(lián)分析(Genome-wide Association Study，GWAS)和基于通路的關聯(lián)分析，尋找與血漿脂聯(lián)素相關的基因和信號通路。
　　方法:
　　本研究以1071名無血緣關系的極度肥胖(Body mass index，BMI＞35kg/m2)-

2、正常體重(BMI＜25kg/m2)的歐洲裔美國人為研究對象，其中764名有脂聯(lián)素資料，女性占746名。采用Illumina HumanHap550SNP Arrays對全基因組大約550，000個SNP位點進行基因分型。運用PLINK對脂聯(lián)素進行數量性狀的全基因組關聯(lián)分析，同時采用改進的基因集合富集分析法(gene set enrichment analysis，GSEA)對脂聯(lián)素和BMI進行基于通路的關聯(lián)分析。脂聯(lián)素的相關分析均在女性

3、人群中進行。用于分析的1347條通路/基因集合分別選自于BioCarta，Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes(KEGG),Gene Ontology(GO)三個公共通路數據庫。
　　結果:
　　1、基于單位點的全基因組關聯(lián)研究:
　　在女性人群中，對脂聯(lián)素和BMI調整的脂聯(lián)素進行全基因組關聯(lián)分析發(fā)現:ADIPOQ基因多態(tài)性與BMI調整的脂聯(lián)素最為顯著相關(rs822387，P

4、=3.77×10-7)，其次為DLEU1(rs200220,P=7.49×10-7)、ALK(rs13029602,P=7.48×10-6)和CREG2(rs4352251,P=1.86×10-6)。
　　2、基于通路的全基因組關聯(lián)研究:
　　(1)脂聯(lián)素的二分變量（病例/對照）研究結果顯示，74條通路/基因集合達到顯著水平（Nominal P＜0.05），只有racl Pathway通過FDR和FWER多重檢驗校正(Nom

5、inal P＜0.001，FDR=0.008，FWER=0.008)。cdc42racPathway中也含有RAC1基因(Nominal P＜0.001，FDR=0.188，FWER=0.249)。
　　(2)BMI調整的脂聯(lián)素的數量性狀(quantitative trait，QT)研究結果顯示，61條通路/基因集合達到顯著水平(Nominal P＜0.05)，這些通路中包含了大量與2型糖尿病以及胰島素抵抗相關的基因。RAS/PI

6、3K/AKT和RAS/MAPK/ERK途徑上的基因廣泛的存在于與脂聯(lián)素相關的通路中(Nominal P＜0.05)，如tidPathway、rnaPathway、hsa04150、actinYPathway、Par1Pathway、ghPathway等。RAS信號通路下游的基因集合通過多重檢驗仍達到顯著水平(Nominal P=0.028，FDR=0.028)。同時，RAC1基因也包含于hsa05030(Nominal P=0.048)

7、、malPathway(Nominal P=0.040)和actinYPathway(Nominal P=0.019)中。
　　(3)脂聯(lián)素的數量性狀分析結果顯示，75條通路/基因集合達到顯著水平(Nominal P＜0.05)，但均未通過FDR檢驗。RAC1基因存在于GO0032270(Nominal P=0.011)和GO0051247(Nominal P=0.011)。
　　(4)BMI二分變量（病例/對照）研究發(fā)現，

8、70條通路/基因集合達到顯著水平(Nominal P＜0.05)，但均未通過FDR檢驗。
　　結論:
　　(1)ADIPOQ、DLEU1、ALK和CREG2的基因多態(tài)性與脂聯(lián)素相關，其中，DLEU1、ALK和CREG2與脂聯(lián)素的關聯(lián)性為本研究首次發(fā)現。
　　(2)RAS信號通路的下游分支PI3K/AKT途徑、MAPK/ERK途徑和RAC1細胞遷移信號通路(RAC1cell motility signaling path