模擬和預測蛋白質-肽結合親和力及特異性.pdf

1、模擬和預測蛋白質/肽結合親和力和特異性對于研究細胞生理及病理過程有著極其重要的科學意義。本課題結合對多種蛋白質/肽結合親和力和特異性的預測和分析，希望為計算機輔助多肽藥物設計提供新的研究思路。本研究包括以下三個工作：
　　（1）功能性抗高血壓食品肽的研發(fā)一直以來引起藥品食品科學共同體的廣泛興趣。而對于理想的功能性食品，不僅僅要具備醫(yī)療效果，還要有良好的口感。在本研究中，我們采用T標度結合偏最小二乘法（PLS）對血管緊張素轉化酶（A

2、CE）抑制肽的抗壓活性和苦味度進行了QSAR（定量構效關系）研究。結果表明，ACE抑制二肽的抗壓活性與苦味度成正相關，而對于ACE抑制三肽和四肽而言，這種相關性比較弱。同時，含有4個殘基序列長度的抑制肽足以高效的結合ACE分子，在此基礎上增加的殘基不會增強這種結合作用，而且使得抑制肽的降壓活性降低。綜上所述，我們認為ACE抑制三肽和四肽可以成為理想功能性抗壓食品（兼具高抗壓活性和低。同時，我們應用QM/MM（量子力學/分子力學）策略對A

3、CE/抑制肽復合物晶體結構進行分析，通過位點殘基比對、能量分析和統(tǒng)計模擬揭示了ACE抑制肽對ACE所表現(xiàn)出的特異性的分子機制：肽的C末端疏水殘基對結合貢獻巨大的穩(wěn)定化自由能，它們與ACE活性口袋形成強疏水作用和范德華作用力。
　?。?）高斯過程是一種新的基于貝葉斯（Bayesian）非參數(shù)模型實現(xiàn)的機器學習方法，它能夠較好處理線性和非線性混合問題。然而卻很少被用于計算機輔助疫苗設計和免疫信息學的研究領域中。在本章中，我們將高斯算法

4、應用到肽的統(tǒng)計建模領域，分析6類MHC（主要相容性抗原）與7000多個表位抗原肽樣本的親和力數(shù)值和序列結構特征,并在統(tǒng)計建模能力方面（擬合能力、預測能力、泛化強度等），將GP與傳統(tǒng)的統(tǒng)計建模方法偏最小二乘回歸(PLS)及支持向量機（SVM）進行了比較。結果表明，GP過程能較好的模擬和預測MHC與表位抗原肽的相互作用，可以被廣泛運用到計算機輔助疫苗設計領域中。
　?。?）域/肽識別和相互作用在細胞信號通路中有重要的作用。采用一系列分

5、子建模方法，對已獲得的低精準度的域/肽復合物進行構建和優(yōu)化，并在此基礎上，對域/肽結合過程的穩(wěn)定性和特異性進行定量預測，就顯得尤為重要。本研究中，我們發(fā)展了一種快速的可靠的針對粗晶體結構的域/肽親和力預測方法。該方法抗噪性強，并能結合相關的統(tǒng)計建模方法消除系統(tǒng)誤差。我們對4類域/肽體系進行了親和力預測和分析，同時，我們進一步分析了域與同源肽，非同源肽識別和結合的分子機制。希望該方法用于全基因組范圍內，實現(xiàn)基于三維結構的域/肽親和力預測。