固有無序化蛋白質預測和功能分析方法研究.pdf

1、長久以來傳統(tǒng)的生物學假說“序列→結構→功能”在蛋白質組學中占據著統(tǒng)治地位，即氨基酸殘基的一級序列決定了其蛋白質分子在空間中的三維結構，同時其蛋白質分子在空間的確定的三維結構也成為了蛋白質實行生物學功能的必要條件。目前上述生物學假說已經被人們修正，因為越來越多的研究表明許多蛋白質還擁有非確定的三維結構，而且這些蛋白質仍然參與關鍵的生物進程，包括細胞周期，基因調控，復合物的組裝以及信號傳導。事實上，超過33％的真核生物蛋白質包含缺乏結構的區(qū)

2、域，這種蛋白質通常被稱為“固有無序化蛋白質（IDPs）”。一些研究表明，與疾病相關的蛋白質與顯著無序化的蛋白質之間存在著強烈的相關性，尤其對于某些復雜疾病如癌癥、神經性疾病、心血管疾病以及糖尿病，都被證實與固有無序化蛋白質相關。
　　隨著蛋白質組學的不斷發(fā)展和完善，基于固有無序化蛋白質的非折疊蛋白質組學做為蛋白質組學的一部分而開始受到重視，并逐漸成為研究的熱點。本文試圖從固有無序化蛋白質區(qū)域的預測、完全固有無序化蛋白質的功能標注以

3、及固有無序化蛋白質在蛋白質相互作用網絡和遺傳等方面的潛在作用和關聯關系等方面進行深入的研究。本文的主要內容如下：
　　(1)使用基于潛在變量的貝葉斯決策樹模型來預測固有無序化蛋白質區(qū)域。
　　針對現有測定固有無序化蛋白質的生物化學實驗存在的誤差，引入實驗觀測值和實際真實值，將真實值做為潛在變量。同時，提出一種新的基于潛在變量的貝葉斯決策樹分類器模型，并通過Metropolis-Hastings實現的馬爾科夫鏈-蒙特卡洛方法來

4、推斷分類器模型。然后在模擬數據集合的基礎上，驗證本文方法是否能夠有效地解決訓練集合中的假陽性和假陰性。最后在實驗數據集合上對固有無序化蛋白質區(qū)域預測也達到了較好的性能。
　　(2)針對完全固有無序化蛋白質進行功能標注。
　　針對完全固有無序化蛋白質功能標注不同于有序化蛋白質的功能標注的情況，提出了一種面向完全固有無序化蛋白質功能標注的方法。首先，在蛋白質數據庫上構建了基于預測的完全固有無序化蛋白質的功能標注集合。同時，設計了

5、基于不同距離的氨基酸殘基特征，并使用潛在語義分析優(yōu)化特征空間來訓練基于支持向量機的分類器。最后在固有無序化蛋白質區(qū)域功能標注數據庫Disprot上驗證了方法的可靠性。
　　(3)研究固有無序化蛋白質在人類蛋白質相互作用網絡中的作用。
　　構建了高可信的人類蛋白質相互作用網絡，并對固有無序化蛋白質在網絡中的作用進行了分析。首先，分別對基于人類和其他物種的低通量和高通量蛋白質相互作用實驗數據以及通過預測方法得到的蛋白質相互作用數

6、據進行統(tǒng)計建模。然后，利用層次貝葉斯模型整合各種來源的蛋白質相互作用數據來推斷人類蛋白質相互作用組，同時使用蒙特卡洛期望最大化算法來估計層次貝葉斯模型的參數，并最終構建了一個具有高置信度的人類蛋白質相互作用網絡。最后分析了固有無序化在得到的高可信人類蛋白質相互網絡中的作用。
　　(4)基于固有無序化變化推斷單核苷酸變異與疾病之間的關系。
　　基于GAW17發(fā)布的千人基因組項目中的外顯子單核苷酸變異，本文系統(tǒng)地分析了非同義單核