非索非那定的不對(duì)稱合成.pdf

1、非索非那定是近年來(lái)新開發(fā)的一種具有廣闊市場(chǎng)前景的新型抗過(guò)敏藥物，它具有不會(huì)導(dǎo)致心臟毒性、抗過(guò)敏效果更強(qiáng)、安全性更高、不導(dǎo)致嗜睡等優(yōu)點(diǎn)。目前在國(guó)內(nèi)外生產(chǎn)的藥物均為非索非那定外消旋體，由于在實(shí)際應(yīng)用中外銷旋藥物臨床使用所引起的藥效、代謝和毒性等一系列問題越來(lái)越受到關(guān)注，開發(fā)手性藥物己成為世界新藥研究與開發(fā)的新方向和熱點(diǎn)之一，將為藥物使用的有效性和安全性提供保證。我們相信手性非索非那定一定具有更高的實(shí)際應(yīng)用價(jià)值和更強(qiáng)的市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)力。 α

2、，α-二甲基苯乙酸乙酯是非索非那定的關(guān)鍵中間體，通常由三至四步反應(yīng)完成，我們以苯和α—甲基丙烯酸乙酯為起始原料，一步完成了該中間體的合成，簡(jiǎn)化了合成非索非那定的路線，將原有的主體反應(yīng)由八步減少為五步。但該步反應(yīng)為苯環(huán)上的付—克烷基化反應(yīng)，導(dǎo)入烷基后苯環(huán)被活化，受到多取代反應(yīng)以及碳正離子的穩(wěn)定性等因素的影響，致使這步反應(yīng)的產(chǎn)率不高。 自從1961年二異松莰烯基硼烷[(Ipc)2BH]首次被用于不對(duì)稱氫化反應(yīng)。α—蒎烯及其衍生物的硼

3、試劑不斷被證明是利用有機(jī)硼進(jìn)行不對(duì)稱合成的有效試劑。我們以α—蒎烯為原料合成了二異松莰烯基硼酸鹽[(Ipc)2BCl]，并以此為手性配體對(duì)選定化合物進(jìn)行手性還原。 本論文選取了一系列與非索非那定結(jié)構(gòu)相似的羰基化合物來(lái)進(jìn)行反應(yīng)條件的篩選，并對(duì)手性配體不對(duì)稱選擇效率進(jìn)行驗(yàn)證。從結(jié)構(gòu)最簡(jiǎn)單的苯乙酮到非索非那定的一個(gè)結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單的中間體再到與非索非那定有著相似基團(tuán)的結(jié)構(gòu)復(fù)雜的化合物，都得到了良好的對(duì)映選擇性。最后我們合成了光學(xué)純度極高的S—