阿利吉侖對脫氧皮質酮—鹽誘導高血壓和心肌纖維化的影響.pdf

1、目的:研究證實腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(renin-angiotensin-aldosterone system,RAAS)在高血壓、心肌纖維化發(fā)生及發(fā)展過程中起重要作用,其中血管緊張素II(angiotensin II, Ang II)是其主要效應蛋白之一,應用血管緊張素轉換酶抑制劑或血管緊張素受體拮抗劑可以阻止Ang II的生成或效應,有效控制血壓及抑制心肌纖維化的發(fā)生。本實驗通過單側腎切除后大鼠皮下包埋脫氧皮質酮(desoxy

2、corticosterone acetat,DOCA)聯(lián)合高鹽飲食建立高血壓和心肌纖維化模型,在此基礎上給予腎素抑制劑-阿利吉侖(aliskiren, ALI)進行干預,觀察其對血壓和心肌纖維化的影響,并進一步探討其可能的作用機制。
　　方法:45只SD大鼠行右腎切除,術后1周隨機分為3組:對照(CON)組:行硅膠管左下腹部皮下包埋,予自來水飲水;脫氧皮質酮(DOC)組:行脫氧皮質酮200mg左下腹部皮下包埋,予1％氯化鈉飲水;脫

3、氧皮質酮+阿利吉侖(ALI)組:行脫氧皮質酮200mg左下腹部皮下包埋及1%氯化鈉飲水基礎上以阿利吉侖50mg/kg/d灌胃。CON組與DOC組灌以等量的生理鹽水,連續(xù)4周。干預結束后,頸動脈插管測大鼠平均動脈血壓(mean arterial blood pressure,MABP),按相應要求留取血和心臟標本待測。心臟組織經天狼猩紅染色測定心肌間質膠原容積分數(shù)(collagen volume fraction,CVF)和心肌血管周圍膠

4、原面積比(perivascular collagen area,PVCA),免疫印跡(Western blot)法測定細胞外信號調節(jié)激酶1/2(extracellular signal regulated kinase1/2,ERK1/2)、磷酸化細胞外信號調節(jié)激酶(phosphorylated extracellular signal-regulated kinase1/2,pERK1/2)和基質金屬蛋白酶9(matrix metal

5、loproteinase9,MMP9)的含量,免疫放射檢測血漿及心肌組織的腎素活性(renin activity,RA)及Ang II的含量。
　　結果:與CON組(15.87kPa±0.67kPa)比較,DOC組(23.73 kPa±1.50kPa)及ALI組(22.85 kPa±1.21kPa)的MBAP顯著升高,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05);ALI組較DOC組有下降趨勢,但兩者比較,差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。DO

6、C組出現(xiàn)明顯纖維化,CVF及PVCA指標顯著高于CON組及ALI組(P<0.05或P<0.01),且心肌組織中ERK1/2、pERK1/2、MMP9的含量顯著高于其他組(P<0.05),血漿及心肌組織中的RA、Ang II的含量低于CON組(P<0.05);與DOC組相比, ALI組心肌纖維化程度,心肌組織中的ERK1/2、PERK1/2、MMP9、RA、Ang II的含量顯著減少(P<0.05),而血漿中的RA、Ang II的含量減少

7、不明顯(P>0.05)。
　　結論:(1)DOCA皮下包埋聯(lián)合高鹽飲食可以誘導大鼠高血壓及心肌纖維化的形成。(2)阿利吉侖具有抗DOCA-鹽誘導的大鼠心肌纖維化作用,且這種作用與血壓降低無直接相關。(3)DOCA皮下包埋聯(lián)合高鹽飲食顯著抑制血漿及心肌組織RAAS的活性,激活心肌組織ERK1/2信號途徑及MMP9的表達。(4)阿利吉侖抗心肌纖維化作用的機制可能與抑制心肌組織局部RAAS的活性,減少Ang II的生成,抑制ERK1/2