卒中后抑郁的臨床研究及其發(fā)病機(jī)制探討.pdf

1、第一部分:臨床研究
　　 1.腦卒中后抑郁的發(fā)生率及其臨床危險(xiǎn)因素
　　 目的:探討腦卒中患者急性期及發(fā)病6個(gè)月時(shí)抑郁的發(fā)生率及其臨床危險(xiǎn)因素。
　　 方法:連續(xù)入組發(fā)病24h內(nèi)入院的急性腦卒中患者127例,分別于入院14d內(nèi)及發(fā)病6個(gè)月時(shí)采用漢密爾頓抑郁量表(Hamilton Depression Rating Scale,HAMD)17項(xiàng)版本和蒙哥馬利抑郁量表(Montgomery-A°sberg Depre

2、ssion Rating Scale,MADRS)評(píng)定抑郁及嚴(yán)重程度,分析抑郁發(fā)生與性別、婚姻狀況、年齡、文化程度、卒中類(lèi)型、病灶部位、腦梗死容積、高血壓、糖尿病、冠心病、吸煙、飲酒、體重指數(shù)(Body mass index,BMI)、卒中家族史、卒中病史、頸動(dòng)脈斑塊、美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生院神經(jīng)功能缺損評(píng)分量表(National Institutes of Health StrokeScale,NIHSS)、Barthel指數(shù)(Barthel

3、index,BI)和簡(jiǎn)易智能量表(mini-mental state examination,MMSE)評(píng)分等臨床因素的關(guān)系。
　　 結(jié)果:本組急性期抑郁發(fā)生率為37.0％。單因素分析卒中后抑郁(Post stroke depression,PSD)組高血壓、腦梗死容積、NIHSS、BI和MMSE評(píng)分與非PSD組差異有顯著性(P<0.05～0.01)。多因素分析腦卒中患者急性期抑郁發(fā)生與高血壓和入院時(shí)BI獨(dú)立相關(guān)(P=0.029

4、,OR=3.632,95％CI:1.138～11.591；P=0.000,OR=0.965,95％CI:0.951～0.979)。卒中發(fā)病6個(gè)月時(shí)抑郁發(fā)生率為32.0％。單因素分析PSD組年齡、高血壓、急性期腦梗死容積、發(fā)病6個(gè)月時(shí)NIHSS和BI評(píng)分與非PSD組差異有顯著性(P<0.05～0.01)。多因素分析腦卒中患者卒中發(fā)病6個(gè)月時(shí)抑郁發(fā)生與卒中后6個(gè)月時(shí)BI獨(dú)立相關(guān)(P<0.001,OR=0.909,95％CI:0.878～0.

5、940)。
　　 結(jié)論:腦卒中患者抑郁發(fā)生率較高,高血壓和入院時(shí)BI是腦卒中急性期抑郁的危險(xiǎn)因素；卒中后6個(gè)月時(shí)BI是腦卒中6個(gè)月時(shí)抑郁發(fā)生的危險(xiǎn)因素。
　　 2.缺血性腦卒中后抑郁生物學(xué)標(biāo)記及發(fā)病機(jī)制初探
　　 目的:觀察缺血性腦卒中患者急性期及發(fā)病6個(gè)月時(shí)抑郁的發(fā)生與外周血腦血管病危險(xiǎn)因素指標(biāo)水平,血清致炎性細(xì)胞因子白介素6(interleukin-6,IL-6),腫瘤壞死因子α(tumor necrosis

6、factor-α,TNF-α),和白介素18(IL-18)水平及血清腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(brain—derivedneurotrophic factor,BDNF)和組織型纖溶酶原激活物(tissue plasminogen activator,tPA)水平之間的關(guān)系,探討它們?cè)谧渲泻笠钟?Post-stroke depression,PSD)發(fā)病機(jī)制中的作用,為PSD的早期預(yù)測(cè)提供理論依據(jù)。
　　 方法:連續(xù)入組2007年6月

7、至2008年6月期間在東南大學(xué)附屬中大醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科住院的發(fā)病24小時(shí)內(nèi)入院的急性缺血性卒中患者100例并隨訪6個(gè)月。根據(jù)DSM-Ⅳ標(biāo)準(zhǔn)診斷卒中后抑郁,并分別于入院第3、7、14天以及卒中發(fā)病后6個(gè)月時(shí)以HAMD-17項(xiàng)版本和MADRS評(píng)定抑郁癥狀嚴(yán)重度。同期完成50例年齡、性別匹配的健康對(duì)照入組。測(cè)定全部患者入院第一天外周血腦血管病危險(xiǎn)因素指標(biāo)水平,并完成全部患者入院第一、七天兩次而健康者單次血清致炎性細(xì)胞因子IL-6、TNF-α、IL

8、-18水平及血清BDNF、tPA水平檢測(cè)。
　　 結(jié)果:
　　 1)缺血性腦卒中后抑郁患者血清腦血管危險(xiǎn)因素指標(biāo)水平研究:PSD患者入院首日血清總膽固醇(total cholesterol,TC)、低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein,LDL-C)、載脂蛋白B(apoprotein B,ApoB)水平顯著高于非抑郁卒中患者(P<0.01)。PSD患者與非抑郁患者間入院首日血漿纖維蛋白原水平、

9、血清C反應(yīng)蛋白(C reactive protein,CRP)和同型半胱氨酸水平及全血白細(xì)胞總數(shù)及其分類(lèi)計(jì)數(shù)差異無(wú)顯著性。入院首日血清TC≥5.34mmol／l,LDL-C≥3.35 mmol／l或 ApoB≥1.03 g／l與卒中急性期PSD獨(dú)立相關(guān)(分別為:校正后OR=14.559,95％CI:4.077-51.986,P P<0.001；OR=7.458,95％CI:2.450-22.703,P P<0.001和OR=22.706

10、,95％CI:5.404-95.404,P<0.001)。入院首日血清TC≥5.37mmol／l,LDL-C≥3.34 mmol／l或ApoB≥1.03 g／l與卒中發(fā)病6個(gè)月時(shí)PSD發(fā)生獨(dú)立相關(guān)(分別為:校正后OR=14.081,95％CI:2.766-71.675,p=0.001；OR=5.652,95％CI:1.312-24.347,P=0.020；OR=12.078,95％CI:2.509-58.138,P=0.002)。

11、>　　 2)缺血性腦卒中后抑郁患者血清致炎性細(xì)胞因子IL-6,TNF-α,IL-18水平研究:卒中后抑郁患者和非抑郁卒中患者入院第一天血清IL-6及TNF-α水平及入院第一和第七天血清IL-18水平均高于健康對(duì)照組。卒中后抑郁患者入院第七天血清IL-18水平顯著高于非抑郁卒中患者。卒中后抑郁組和非抑郁卒中組間血清IL-6,TNF-α水平差異無(wú)顯著性。入院第七天血清IL-18>377.84 pg／ml與卒中急性期PSD發(fā)生獨(dú)立相關(guān)(校正

12、后OR=12.280,95％CI:3.848-39.190,P<0.001)。入院第七天血清IL-18>376.67 pg／ml與卒中發(fā)病6個(gè)月時(shí)PSD發(fā)生獨(dú)立相關(guān)(校正后OR=7.431,95％CI:1.741-31.712,P=0.007)。
　　 3)缺血性腦卒中后抑郁患者血清BDNF及tPA水平研究:入院首日血清BDNF水平非抑郁卒中患者顯著高于健康對(duì)照組(P<0.001),而PSD患者顯著低于非抑郁卒中患者(P<0.0

13、001)。PSD患者入院首日血清BDNF和tPA水平呈顯著負(fù)相關(guān)(r=-0.440,P=0.006)。入院首日血清 BDNF<5.86ng／ml與卒中急性期PSD發(fā)生獨(dú)立相關(guān)(校正后OR=28.992；95％CI:8.014-104.891；P<0.001)。入院首日血清BDNF水平與卒中發(fā)生6個(gè)月時(shí)抑郁風(fēng)險(xiǎn)無(wú)相關(guān)(OR=0.830；95％CI:0.629-1.095；P=0.187)。僅卒中發(fā)病6個(gè)月時(shí)BI評(píng)分與缺血性卒中發(fā)生6個(gè)月后

14、PSD風(fēng)險(xiǎn)獨(dú)立相關(guān)(OR=0.912,95％CI:0.879-0.946,P<0.001)。
　　 4)PSD患者各血清生物學(xué)標(biāo)記物間相關(guān)性:卒中急性期及卒中發(fā)病6個(gè)月時(shí)PSD患者入院第一天血清BDNF水平與血清IL-18水平間及其分別與各血脂參數(shù)TC、LDL-C和ApoB水平間無(wú)相關(guān)。
　　 結(jié)論:急性缺血性卒中患者入院首日血清致動(dòng)脈粥樣硬化性脂質(zhì)參數(shù)TC、LDL-C和ApoB以及神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子BDNF水平和入院第七天血

15、清致炎性細(xì)胞因子IL-18水平在PSD組與非PSD卒中組間差異有顯著性,提示靜息性動(dòng)脈粥樣硬化性血管性腦損傷、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)障礙及卒中后炎癥反應(yīng)可能均在急性缺血性卒中患者抑郁發(fā)生中起重要作用,PSD發(fā)生可能是多因素、多機(jī)制共同作用的結(jié)果。入院首日高血清TC、LDL-C、ApoB水平或入院第七天高血清IL-18水平是卒中急性期及發(fā)病6個(gè)月時(shí)抑郁發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,而入院首日低血清BDNF是卒中急性期而非發(fā)病6個(gè)月時(shí)抑郁發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。tPA

16、可能參與卒中急性期PSD患者BDNF的改變。
　　 第二部分模式動(dòng)物研究:腦卒中后抑郁大鼠模型的建立及艾司西酞普蘭對(duì)PSD模型大鼠行為學(xué)及血清BDNF及致炎性細(xì)胞因子水平的影響
　　 目的:建立腦卒中后抑郁動(dòng)物模型,觀察PSD模型大鼠血清致炎性細(xì)胞因子IL-6、TNF-α、IL-18及BDNF水平,及抗抑郁劑艾司西酞普蘭干預(yù)后行為學(xué)及致炎性細(xì)胞因子及BDNF水平的變化,探討致炎性細(xì)胞因子IL-6,TNF-α,IL-18和

17、BDNF及其相互關(guān)系在PSD中的作用機(jī)制。
　　 方法:大腦中動(dòng)脈阻塞(middle cerebral artery occlusion,MCAO)法建立局灶腦缺血模型,加用慢性不可預(yù)見(jiàn)溫和應(yīng)激(CUMS)結(jié)合孤養(yǎng),建立PSD大鼠模型,并予以艾司西酞普蘭干預(yù)。以糖水消耗實(shí)驗(yàn)及曠野試驗(yàn)(Open-field test,OFT)分別于基線和應(yīng)激第7、14、21天對(duì)動(dòng)物進(jìn)行行為學(xué)評(píng)估,用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(enzyme linked i

18、mmunosorbent assay,ELISA)檢測(cè)應(yīng)激22天時(shí)血清致炎性細(xì)胞因子IL-6,TNF-a,IL-18和BDNF水平。
　　 結(jié)果:
　　 1.腦卒中后抑郁大鼠模型的建立及艾司西酞普蘭對(duì)其抑郁樣行為的影響:應(yīng)激21天時(shí)PSD組較對(duì)照組及卒中組大鼠體重與糖水消耗比例降低,水平、垂直試驗(yàn)得分下降,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.01),艾司西酞普蘭干預(yù)后體重、糖水消耗比例、OFT水平及垂直試驗(yàn)得分均較PSD組顯著

19、增加(P<0.05或P<0.01)。
　　 2.艾司西酞普蘭對(duì)腦卒中后抑郁模型大鼠血清致炎性細(xì)胞因子水平的影響:應(yīng)激第22天,PSD組血清IL-18水平較對(duì)照組及卒中組顯著升高(P<0.05或P<0.01)。艾司西酞普蘭干預(yù)組血清IL-18水平較PSD組顯著降低(P<0.05)。各組間血清IL-6和TNF-α差異無(wú)顯著性。
　　 3.艾司西酞普蘭對(duì)腦卒中后抑郁模型大鼠血清BDNF水平的影響:應(yīng)激第22天,PSD組血清BD

20、NF水平較對(duì)照組及卒中組有降低趨勢(shì),艾司西酞普蘭干預(yù)組血清BDNF水平較PSD組有升高趨勢(shì),但差異均無(wú)顯著性。
　　 4.腦卒中后抑郁模型大鼠血清致炎性細(xì)胞因子及BDNF相關(guān)性研究:各組血清致炎性細(xì)胞因子IL-6、TNF-α、IL-18水平和血清BDNF水平均無(wú)相關(guān)性。
　　 結(jié)論:PSD模型大鼠表現(xiàn)快感缺乏和探索行為減少的抑郁核心癥狀,艾司西酞普蘭治療能改善上述行為學(xué)異常。PSD模型大鼠血清IL-18水平顯著升高,抗抑