卵泡刺激素受體和雌激素受體基因多態(tài)性與漢族男性不育的相關(guān)性研究.pdf

1、目的:不孕不育已成為一個世界性問題，男女因素約各占一半。參與精子發(fā)生的基因超過4000個，下丘腦-垂體-性腺軸調(diào)控了男性生殖的所有環(huán)節(jié)，涉及很多基因，其中卵泡刺激素受體(follicle stimulating hormone，F(xiàn)SHR)和雌激素受體(estrogen receptor, ER)都與精子發(fā)生密切相關(guān)。國內(nèi)外已有一些這2個基因多態(tài)性和男性不育相關(guān)性的研究，但因樣本量大小、人種分布不同等原因，結(jié)果不盡相同。為了了解FSHR(

2、rs1394205)、ERα(rs2234693、rs9340799)和ERβ(rs4986938)這4個位點(diǎn)基因多態(tài)性與中國漢族男性不育的關(guān)系，我們設(shè)計(jì)了此次實(shí)驗(yàn)研究，為男性不育致病基因型風(fēng)險預(yù)測提供實(shí)驗(yàn)依據(jù)。
　　同時本研究搜集已經(jīng)發(fā)表的關(guān)于不同人群男性不育與ERα基因多態(tài)性的相關(guān)性研究，運(yùn)用薈萃分析（Meta分析），對多個研究資料進(jìn)行分析概括，進(jìn)一步驗(yàn)證ERα基因多態(tài)性與男性不育的關(guān)系。
　　方法:實(shí)驗(yàn)研究采用病例-對

3、照的研究方法，收集2013年09月至2014年09月在南京軍區(qū)南京總醫(yī)院男科就診的不育男性412例為病例組（包括142例無精子癥患者和270例嚴(yán)重少弱精癥患者），同時收集已生育且精液檢查無異常的男性454例為對照組，使用MassARRAY iPLEX GOLD分型檢測技術(shù)分析rs1394205(A/G)、rs2234693(C/T)、rs9340799(A/G)、rs4986938(A/G)4個SNP位點(diǎn)等位基因和各基因型分布，利用卡方

4、檢驗(yàn)（x2）和比值比(Odds Ratio，OR)分析與男性不育的相關(guān)性。
　　Meta分析則通過制定檢索策略、搜集與整理文獻(xiàn)以及提取資料，使用Stata統(tǒng)計(jì)軟件，通過統(tǒng)計(jì)合并計(jì)算OR值和95％可信區(qū)間(95％ Confidence interval，95％CI)，進(jìn)行異質(zhì)性分析、敏感性分析，計(jì)算發(fā)表偏倚，獲得ERα基因多態(tài)性與男性不育相關(guān)性的循證醫(yī)學(xué)結(jié)果。
　　結(jié)果:實(shí)驗(yàn)結(jié)果:病例組與對照組平均年齡、禁欲天數(shù)無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

5、激素五項(xiàng)檢查結(jié)果中，病例組卵泡刺激素和黃體生成素明顯高于對照組(P＜0.05)，其余三項(xiàng)睪酮、雌激素和泌乳素?zé)o明顯差異。FSHR的rs1394205位點(diǎn)，病例組與對照組的各基因型分布頻率有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＜0.05)，與AA型基因相比，攜帶GG基因型的男性罹患不育的可能性降低（OR=0.66，95％CI:0.44-0.96，P=0.028）。亞組分析在無精子癥組中，與AA型基因相比，GA基因型也會降低男性不育的風(fēng)險（OR=0.57，95％

6、CI:0.36-0.89，P=0.012）。ER基因的rs2234693位點(diǎn)，與CC型基因相比，攜帶TT基因型的男性罹患不育的可能性增高(OR=1.54，95％CI:1.01-2.31，P=0.044)。亞組分析在嚴(yán)重少弱精癥組中，與CC型基因相比，TT基因型會增加男性不育的風(fēng)險（OR=1.76，95％CI:1.08-2.84，P=0.023）。而rs9340799和rs4986938兩個位點(diǎn)，各基因型分布頻率之間無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.

7、05），與男性不育可能無相關(guān)性。
　　Meta分析結(jié)果:本研究共納入了774名男性不育患者和841名健康對照者，數(shù)據(jù)來源于6篇臨床病例-對照研究。分析顯示，rs2234693位點(diǎn)的TT vs.CC(OR=1.39,95％CI:1.04-1.84,P=0.28)、TTvs.TC+CC(OR=1.38,95％CI:1.10-1.73,P=0.37)和T allele vs.C allele(OR=1.18,95％CI:1.03-1.3

8、6,P=0.19)三種模型，結(jié)果有明顯相關(guān)性。根據(jù)人種進(jìn)行亞組分析，亞洲人中TT vs.CC、TT vs.TC+CC和T allele vs.Callele這種相關(guān)性仍存在。而另一位點(diǎn)rs9340799，GG vs.AA(OR=0.60,95％CI:0.43-0.83, P=0.39)、GAvs.AA(OR=0.61,95％CI:0.49-0.77,P=0.08)、GG+GA vs.AA(OR=0.61,95％CI:0.49-0.76,

9、P=0.07)和G allele vs.A allele(OR=0.73，95％CI:0.63-0.85，P=0.17)也有明顯相關(guān)性。歐洲人中以及亞洲人GA vs.AA、GG+GA vs.AA和G allele vs.Aallele模型結(jié)果亦存在相關(guān)性。統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示各模型中不存在異質(zhì)性，敏感性分析也無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。漏斗圖、Begge's和Egger's檢驗(yàn)結(jié)果提示本研究不存在明顯發(fā)表偏倚，研究結(jié)果可靠。
　　結(jié)論:實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)