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文檔簡介
1、30年來,世界范圍內肥胖病的發(fā)病率逐年攀升。肥胖不但影響體態(tài)和活動,而且會引起糖及脂質代謝紊亂、心血管病等一系列疾病。目前,它正成為一個全球性的公共健康問題,已經為全球醫(yī)療體系造成沉重的負擔。
利莫那班是高效的選擇性CB1受體拮抗劑,不僅能明顯降低食欲、減輕體重,而且能有效改善肥胖癥伴發(fā)的高血糖、胰島素抵抗和脂質代謝紊亂。然而,利莫那班可增加精神方面的不良反應,不得不退出市場,鑒于利莫那班的減肥機制和良好的減肥效果,新型CB1
2、受體拮抗劑類藥物不斷被研發(fā)。
[目的]:本文主要探討改構物對高脂高糖飲食誘導的肥胖小鼠的減肥作用及其可能的機制,同時對改構物是否引起肥胖小鼠精神方面的不良反應進行探討。
[方法]:通過放射性受體配體結合試驗測定利莫那班改構物對CB1受體的IC50高脂高糖飲食誘導雄性ICR小鼠肥胖,8周后篩選肥胖小鼠,取體重合格為肥胖小鼠(DIO小鼠)。將DIO小鼠隨機分成模型組(DIO組),5 mg/kg ZH劑量組(ZHⅠ組),1
3、5 mg/kg ZH劑量組(ZHⅡ組),10 mg/kg利莫那班組(RIM組),正常小鼠為對照組(Control)。通過單次給藥以及長期給藥(3周),測定攝食次數(shù)及攝食量來判斷食欲抑制作用;通過檢測體重、體內脂肪含量、總膽固醇(TC)、甘油三脂(TG)、高密度脂蛋白(HDL-C)、低密度脂蛋白(LDL-C)、血糖(BG)的含量及脂肪細胞的形態(tài)學變化來判斷減肥效應;測定蔗糖水消耗實驗(Sucrosewater consumption te
4、st,SWT)中糖水的消耗量以及懸尾實驗(Tail suspension test,TST)、強迫游泳實驗(Forced swim test,F(xiàn)ST)中小鼠的靜止時間等行為學指標來研究改構物對小鼠中樞的抑制作用。觀察給予改構物ZH的正常小鼠在曠場試驗(Open-field test,OFT)及熱傷害感受試驗(Thermal nociceptive test,TNT)中的行為學變化。
[結果]:80只雄性ICR小鼠經過8周的高脂
5、高糖飲食,體重均不同程度的增加。造模結束后45只小鼠體重超出正常小鼠20%,DIO小鼠成功率為56.2%。DIO小鼠體重顯著增加,體內脂肪含量顯著上升,血清TG顯著升高。另外,DIO小鼠體內脂肪細胞體積顯著增大。
放射性受體配體結合試驗結果顯示,一系列的利莫那班改構物對CB1受體的IC50在13~228 nM。持續(xù)給藥3周,ZHⅡ組小鼠的體重顯著降低。ZHⅠ組和ZHⅡ組的小鼠攝食的頻率和攝食時間被抑制。ZH能有效減小DIO小鼠
6、體內脂肪細胞的體積,降低DIO小鼠血清TC及LDL-C的水平,升高HDL-C,一定程度上恢復了DIO小鼠血脂水平。
在SWT試驗中,DIO小鼠總飲水量不變的情況下,ZHⅠ組小鼠的蔗糖水消耗量沒有變化。隨著給藥時間的增加,ZHⅡ組小鼠蔗糖水的消耗量顯著降低。在TST試驗中,ZHⅠ組和ZHⅡ組小鼠的靜止時間都上升,ZHⅡ組具有顯著性左異,而在FST試驗中,兩個劑量的ZH對小鼠的靜止時間沒有顯著影響。
[結論]:研究結果表
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