基于熵的關(guān)于人類數(shù)量性狀位點定位的統(tǒng)計方法研究.pdf

1、定位與各種性狀和疾病相關(guān)的基因是人類遺傳最重要的研究領(lǐng)域之一，其中一個主要的研究是檢測與數(shù)量性狀有關(guān)的位點，即數(shù)量性狀位點(QTL)。QTL的定位可以基于群體分布的上極端樣本和下極端樣本的標(biāo)記基因或單體型頻率差，即選擇基因型的方法實現(xiàn)，但這種方法并不是一致最有效的。而增大極端樣本中標(biāo)記基因或單體型頻率的差有可能提高QTL定位的精確性。申農(nóng)(Shannon)熵，一個典型的頻率的非線性函數(shù)，可以增大極端樣本中標(biāo)記基因頻率的差。本學(xué)位論文基于

2、熵理論，提出了利用群體的極端樣本和稠密分子標(biāo)記高解析度定位QTL的兩階段分析過程。 在第一階段，本學(xué)位論文擴(kuò)充了對疾病基因進(jìn)行全基因組關(guān)聯(lián)分析的統(tǒng)計量TPE到數(shù)量性狀，得到了一個對QTL進(jìn)行關(guān)聯(lián)分析的統(tǒng)計量TQPE。統(tǒng)計量TQPE比較了群體分布中上極端樣本和下極端樣本的標(biāo)記單體型頻率熵。為了調(diào)查統(tǒng)計量的可行性和有效性，通過計算機(jī)模擬，本學(xué)位論文考察了統(tǒng)計量TQPE的分布和I型錯誤率，以及在不同參數(shù)和群體抽樣策略下的檢驗功效。I型

3、錯誤率接近設(shè)定值α=0.05，在多數(shù)情形下，檢驗功效達(dá)到90％以上。TQPE的檢驗功效隨著樣本大小和遺傳率的增大而增大，當(dāng)樣本選擇閾值更嚴(yán)格時，檢驗功效也越大，而加性遺傳模型時的檢驗功效總體比顯性遺傳模型和隱性遺傳模型時的檢驗功效要高。最后，一個基于血管緊張肽轉(zhuǎn)化酶(ACE)基因的10個SNPs單體型頻率的模擬研究證實了該統(tǒng)計量的可行性。優(yōu)良的結(jié)果表明統(tǒng)計量TQPE在QTL關(guān)聯(lián)分析中具有可行性和有效性。 假定在第一階段的關(guān)聯(lián)分析

4、中得到陽性結(jié)果，獲得一個包含QTL的較大的基因組區(qū)域，進(jìn)一步的精細(xì)定位可以將這一大的區(qū)域縮小到更小的基因組區(qū)域。因此，在第二階段，本學(xué)位論文提出了兩個使用極端樣本和高稠密標(biāo)記圖譜的連鎖不平衡(LD)指數(shù)lx1和lx2精細(xì)定位QTL。指數(shù)lx1比較了群體的標(biāo)記熵與上極端樣本和下極端樣本的標(biāo)記熵之間的差異，它適用于群體的標(biāo)記基因頻率已知的情形，而指數(shù)lx2比較了由上極端樣本和下極端樣本構(gòu)成的混合群體的標(biāo)記熵和標(biāo)記條件熵之間的差異，它適用于群

5、體的標(biāo)記基因頻率未知而極端群體的標(biāo)記基因頻率已知的情形。本學(xué)位論文從分析和計算機(jī)模擬的角度考察了兩個指數(shù)的性質(zhì)，同時將它們與常用的LD指數(shù)進(jìn)行了比較分析。指數(shù)lx1和lx2都是標(biāo)記位點與QTL之間LD的函數(shù)，而且在(a)QTL基因A與標(biāo)記位點等位基因M之間在原始代基因A首次出現(xiàn)在被研究群體時完全關(guān)聯(lián)，(b)QTL基因與標(biāo)記位點基因沒有發(fā)生新的突變，和(c)被研究群體很大的三個假定下，指數(shù)lx1和lx2不依賴群體的標(biāo)記基因頻率。最后基于血