細胞周期相關激酶抑制劑6--氮雜吲哚類-吲唑類衍生物的設計、合成與抗腫瘤活性研究.pdf

1、煳辮浙江大學研究生學位論文獨創(chuàng)性聲明本人聲明所呈交的學位論文是本人在導師指導下進行的研究工作及取得的研究成果。除了文中特別加以標注和致謝的地方外，論文中不包含其他人已經發(fā)表或撰寫過的研究成果，也不包含為獲得逝至三盤堂或其他教育機構的學位或證書而使用過的材料。與我一同工作的同志對本研究所做的任何貢獻均已在論文中作了明確的說明并表示謝意。學位論文作者簽名：尹品玖簽字同期： 矽，少年夕月，／日學位論文版權使用授權書本學位論文作者完全了解 逝姿

2、盤堂 有權保留并向國家有關部門或機構送交本論文的復印件和磁盤，允許論文被查閱和借閱。本人授權逝姿盤堂可以將學位論文的全部或部分內容編入有關數據庫進行檢索和傳播，可以采用影印、縮印或掃描等復制手段保存、匯編學位論文。( 保密的學位論文在解密后適用本授權書)學位論文作者虢于毋砍簽字日期：沙陟年夕月／／日導師簽名：，嘲i | ∽簽字日期：沙f 砂年7 月J ／日浙江大學碩士學位論文 摘要摘 要腫瘤的發(fā)生發(fā)展是一個復雜的多級網絡進程，細胞生長、

3、分裂增殖的關鍵調節(jié)者作為極具潛力的抗腫瘤治療靶點在現代抗癌藥物研發(fā)中占有重要地位?；谥芷诘鞍滓蕾囆约っ? ( c y c l i n d e p e n d e n t k i n a s e s1 ，C D K l ) 在細胞周期調控中所處的核心地位及其他C D K s 無法比擬的不可替代性，對腫瘤細胞中過度表達的C D K l激酶進行抑制從而有效遏制腫瘤細胞增生已成為一項在提高藥物選擇性、降低毒副作用等方面皆具有顯著優(yōu)勢的腫瘤治療

4、策略。本論文以已進入臨床試驗的嘌呤類C D K l 小分子抑制劑R ．r o s c o v i t i n e 和S C H7 2 7 9 6 5 為先導化合物，綜合考慮該類化合物與C D K l 激酶的結合模式，應用藥物設計基本原理并結合計算機輔助藥物設計手段，通過電子等排策略構建新穎的嘌呤電子等排體結構母核、改變其中作用于A T P 口袋核糖結合區(qū)的2 位取代基及進一步微調位于較大的A T P 口袋疏水區(qū)域的6 位取代基，設計合成

5、了Y J Y - A 系列共1 3 個新型的6 ．氮雜吲哚類衍生物。體外抗腫瘤活性研究表明，所合成化合物普遍具有強效的腫瘤抑制活性及較廣的抗瘤譜( I C 5 0 = 0 ．0 0 0 2 4 ～3 ．9 5 I ，t M ) ；同時，體外C D K l ／C y c l i nB 酶抑制活性測定結果顯示，在1 0 “M 濃度下，絕大部分化合物具有非常顯著的C D K l 抑制活性( 抑制率達到9 5 ．8 ％～1 0 0 ％) 。故其

6、可作為以C D K l 為主要靶點的新型抗腫瘤先導物，為進一步研發(fā)強效抗腫瘤化合物提供可靠的實驗與理論依據。此外，鑒于目前抗腫瘤藥物正從傳統(tǒng)的非選擇性單一細胞毒性藥物向針對機制的多環(huán)節(jié)作用的新型抗腫瘤藥物發(fā)展，且C d c 7 激酶作為最終激活復制起點的關鍵細胞周期調節(jié)者，亦具有一定的腫瘤細胞選擇性，并與C D K 激酶在細胞周期調節(jié)中存在著相互聯系的協(xié)調作用。故本論文在前期工作基礎上，通過組合藥效團及理性藥物分子設計策略、采用基于配體