BDNF及5-HTT基因啟動子區(qū)多態(tài)性與首發(fā)抑郁障礙內(nèi)表型的研究.pdf

1、背景:抑郁障礙為包括了多種癥狀和功能障礙的一大類障礙，具有明顯的異質(zhì)性。目前學(xué)術(shù)界認(rèn)為，通過研究抑郁障礙的內(nèi)表型，可以從抑郁障礙這一高度異質(zhì)性的疾病中，篩選出具有或不具有某種表型的群體，從而提高研究樣本的同質(zhì)性，有助于探討該表型的關(guān)鍵基因。本研究選擇的抑郁障礙內(nèi)表型為抑郁情緒與認(rèn)知功能障礙。 目前研究顯示腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（BDNF）基因Val66Met可能為抑郁障礙的易感基因，Met轉(zhuǎn)染的海馬神經(jīng)元產(chǎn)生BDNF至分泌囊泡的無效

2、運(yùn)輸，從而減少活性依賴的BDNF分泌，降低執(zhí)行、記憶等認(rèn)知功能；5-羥色胺轉(zhuǎn)運(yùn)體基因啟動子區(qū)多態(tài)性（5-HTTLPR）也可能為抑郁障礙的易感基因，5一HTTLPR通過對5-羥色胺轉(zhuǎn)運(yùn)體（5-HTT）轉(zhuǎn)錄活性的調(diào)控，從而影響突觸間隙5-羥色胺（5-HT）濃度，對認(rèn)知功能產(chǎn)生影響。同時BDNF、5-HT廣泛參與抑郁障礙的各種機(jī)制，分別在抑郁障礙的“神經(jīng)營養(yǎng)因子假說”與“單胺類假說”中占有重要地位。研究證實(shí)BDNF是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中5-HT神經(jīng)

3、元的分子可塑性標(biāo)記，對其有促進(jìn)和再生的作用，兩者在細(xì)胞內(nèi)和細(xì)胞間水平上相互影響。故BDNF基因多態(tài)性、5-HTTLPR及兩者間對抑郁障礙內(nèi)表型會產(chǎn)生怎樣的影響呢，這有待我們深入研究。目前暫未見兩者間對抑郁障礙內(nèi)表型的相關(guān)研究，亦未見BDNF基因多態(tài)性或5-HTTLPR與抑郁障礙認(rèn)知功能的報道。 目的:分別探討首發(fā)抑郁障礙患者與健康志愿者的BDNF基因多態(tài)性、5-HTTLPR是否存在統(tǒng)計學(xué)差異；分別探討B(tài)DNF基因多態(tài)性、5-HT

4、TLPR與抑郁障礙內(nèi)表型的關(guān)聯(lián)及影響因素；探討B(tài)DNF基因多態(tài)性、5-HTTLPR在抑郁障礙內(nèi)表型中的相互作用。 方法:以100例符合《美國精神疾病診斷與統(tǒng)計手冊第4版》（DSM-Ⅳ）重性抑郁障礙診斷標(biāo)準(zhǔn)的首發(fā)抑郁障礙患者（研究組）與100例健康志愿者（對照組）為研究對象。采用24項(xiàng)漢密爾頓抑郁量表（HAMD24）核心癥狀分評估研究組的抑郁情緒及總分評估病情嚴(yán)重程度；采用中國修訂韋氏成人智力量表（WAIS-RE）、威斯康星卡片分

5、類測驗(yàn)改良版（M-WCST）、連線測驗(yàn)（TMT）及漢諾塔測試（TOH）評估認(rèn)知功能。應(yīng)用聚合酶鏈反應(yīng)（PCR）及聚丙烯酰胺凝膠電泳（PAGE）方法，檢測研究組和對照組的BDNF基因多態(tài)性及5-HTTLPR。 結(jié)果: （1）首發(fā)抑郁障礙內(nèi)表型 ①抑郁情緒：核心癥狀分在無精神病性癥狀患者與有精神病性癥狀患者問的差異無統(tǒng)計學(xué)意義。 ②認(rèn)知功能：1）無精神病性癥狀患者M(jìn)-WCST分類數(shù)高于有精神病性癥狀患者，TM

6、T-B耗時數(shù)則較低，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義，余神經(jīng)心理學(xué)檢測成績在兩組間的差異無統(tǒng)計學(xué)意義。2）控制性別、年齡、受教育程度、病程及精神病性癥狀因素，WAIS-RC語言智商、操作智商、總智商、M-WCST分類數(shù)、正確數(shù)均與核心癥狀分呈負(fù)相關(guān)，M-WCST錯誤數(shù)、持續(xù)錯誤數(shù)、隨機(jī)錯誤數(shù)、TMT-A耗時數(shù)、TMT-B耗時數(shù)及TOH計劃時間均與核心癥狀分呈正相關(guān)。3）在WAIS-RC領(lǐng)悟、相似、木塊圖、物體拼湊、操作智商、總智商、M-WCST各項(xiàng)、

7、TMT及TOH各項(xiàng)檢測中，研究組的成績均較對照組差。 （2）BDNF基因多態(tài)性分析 ①BDNF基因型及等位基因頻率的分布：1）研究組Met等位基因頻率高于對照組，Val等位基因頻率低于對照組，Val/Val基因型頻率亦低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義。2）控制性別因素，攜帶Met等位基因者患抑郁障礙的相對危險度較攜帶Val等位基因者約高1倍；Val/Val基因型者的患病風(fēng)險較其他基因型者約下降一半；差異均有統(tǒng)計學(xué)意義。

8、 ②抑郁障礙內(nèi)表型在研究組BDNF基因型間的比較：1）核心癥狀分在三組基因型問的差異有統(tǒng)計學(xué)意義；Val/Val、Val/Met基因型患者的核心癥狀分均分別低于Met/Met基因型，差異有統(tǒng)計學(xué)意義?？刂颇挲g、性別、病程及精神病性癥狀因素，核心癥狀分與Meg/Met基因型呈正相關(guān)，與Val/Met、Val/Val基因型均呈負(fù)相關(guān)。2）除TMT干擾量外，其余各項(xiàng)神經(jīng)心理學(xué)測驗(yàn)成績在三組基因型間的差異均有統(tǒng)計學(xué)意義，在Val/Val基因

9、型中的成績均優(yōu)于Met/Met基因型，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。 （3）5-HTTLPR分析 ①5-HTTLPR基因型及等位基因頻率的分布：研究組的L/L基因型及L等位基因頻率分別低于對照組，S/S基因型及S等位基因頻率分別高于對照組，但差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。 ②抑郁障礙內(nèi)表型在研究組5-HTTLPR基因型間的比較：1）核心癥狀分在三組基因型間的差異無統(tǒng)計學(xué)意義；多重比較后發(fā)現(xiàn)，L/L基因型患者的核心癥狀分高于S/S基因型

10、，差異有統(tǒng)計學(xué)意義?？刂颇挲g、性別、病程及精神病性癥狀因素，核心癥狀分與5-HTTLPR各基因型的相關(guān)性均無統(tǒng)計學(xué)意義。2）WAIS-RC詞匯、數(shù)字符號、語言智商、操作智商和總智商，M-WCST除正確數(shù)外的各項(xiàng)，TMT-B耗時數(shù)，TOH執(zhí)行時間和總分的成績在三組基因型間的差異均有統(tǒng)計學(xué)意義。多重比較后發(fā)現(xiàn)，WAIS-RC操作智商，M-WCST各項(xiàng)，TMT-A耗時數(shù)和TMT-B耗時數(shù)，TOH總分的成績在S/S基因型優(yōu)于L/L基因型，差異有

11、統(tǒng)計學(xué)意義。 （4）基因-基因相互作用（BDNF與5-HTTLPR） ①BDNF與5-HTTLPR聯(lián)合基因頻率的分布：研究組同時攜帶Met和S兩個等位基因的頻率高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。 ②不同BDNF基因型、不同5-HTTLPR基因型對抑郁障礙患病風(fēng)險的影響：控制性別因素，同時攜帶BDNF Met和5-HTTLPR S等位基因者患抑郁障礙的相對危險度較不攜帶Met和S等位基因者約高1倍（OR=2．003，9

12、5％CI：1．116～3．594）；攜帶Met等位基因者的患病風(fēng)險亦較不攜帶Met等位基因者約高1倍（OR=2．082，95％CI：1．116～3．884）；差異均有統(tǒng)計學(xué)意義。 ③不同BDNF基因型、不同5-HTTLPR基因型對抑郁障礙內(nèi)表型的影響：1）BDNF基因型對核心癥狀分的主效應(yīng)有統(tǒng)計學(xué)意義；5-HTTLPR基因型的主效應(yīng)及BDNF基因型與5-HTTLPR基因型的交互效應(yīng)均無統(tǒng)計學(xué)意義。2）控制年齡、性別、受教育程度、

13、病程及精神病性癥狀因素，BDNF基因型及5-HTTLPR基因型的主效應(yīng)對認(rèn)知功能均無統(tǒng)計學(xué)意義；BDNF基因型與5-HTTLPR基因型對WAIS-RC中數(shù)字廣度的交互作用有統(tǒng)計學(xué)意義，對其他神經(jīng)心理學(xué)測驗(yàn)的交互作用均無統(tǒng)計學(xué)意義。 ④不同BDNF基因型、不同5-HTTLPR基因型對抑郁障礙病情嚴(yán)重程度的影響：控制性別因素，BDNF Met/Met基因型患者的病情嚴(yán)重程度的相對危險度較無攜帶Met/Met基因型患者約高7倍（OR=

14、7．977，95％CI：2．681～23．737），差異有統(tǒng)計學(xué)意義。 結(jié)論： （1）BDNF Val66Met基因多態(tài)性在首發(fā)抑郁障礙患者與健康志愿者間存在統(tǒng)計學(xué)差異，Met等位基因與抑郁障礙的發(fā)病有關(guān)，是抑郁障礙的患病危險因素；其多態(tài)性與抑郁障礙內(nèi)表型有關(guān)，Met/Met基因型患者較Val/Val基因型患者的抑郁情緒更嚴(yán)重，在認(rèn)知功能的總體損害上也較Val/Val基因型患者更嚴(yán)重，尤其表現(xiàn)在執(zhí)行功能的概括、注意力、工

15、作記憶、認(rèn)知轉(zhuǎn)移、視覺辨別、空間知覺及計劃能力上。 （2）5-HTTLPR在首發(fā)抑郁障礙患者與健康志愿者間不存在統(tǒng)計學(xué)差異，但首發(fā)抑郁障礙患者S/S基因型頻率有高于健康志愿者的趨勢；其多態(tài)性可能與抑郁情緒內(nèi)表型無關(guān)，與認(rèn)知功能障礙內(nèi)表型有關(guān)。L/L基因型患者在認(rèn)知功能的總體損害上較S/S基因型患者更嚴(yán)重，尤其表現(xiàn)在執(zhí)行功能的理解操作能力、認(rèn)知轉(zhuǎn)移、注意力、工作記憶及完成計劃能力上。 （3）BDNF Val66Met基因多

16、態(tài)性與5-HTTLPR聯(lián)合分布在首發(fā)抑郁障礙患者與健康志愿者間存在統(tǒng)計學(xué)差異，同時攜帶BDNF Met等位基因與5-HTTLPR S等位基因者患抑郁障礙的危險度較高，BDNF Met等位基因發(fā)揮主要作用。 （4）BDNF Val66Met基因多態(tài)性與5-HTTLPR對抑郁障礙內(nèi)表型的相互影響中，BDNF Met/Met基因型對抑郁情緒發(fā)揮主效應(yīng)；BDNF Val66Met基因多態(tài)性與5-HTTLPR對注意力和短時記憶的相互影響明