骨髓增生異常綜合征診斷與治療中國專家共識

1、<p>　　骨髓增生異常綜合征診斷與治療中國專家共識（2014 年版）</p><p>　　2014-12-26 09:58來源：丁香園作者：中華醫(yī)學會血液學分會</p><p><b>　　字體大小</b></p><p><b>　　-|+</b></p><p>　　骨髓增生異常綜合

2、征 (myelodysplastic syndromes，MDS) 是起源于造血干細胞的一組異質性髓系克隆性疾病，特點是髓系細胞發(fā)育異常，表現為無效造血、難治性血細胞減少，高風險向急性髓系白血病 (AML) 轉化。</p><p>　　為進一步提高我國 MDS 的診治水平，中華醫(yī)學會血液學分會在《骨髓增生異常綜合征診斷與治療專家共識（2012）》的基礎上，結合近年來 MDS 領域的最新臨床研究成果和國內的實際情況

3、，達成以下共識。</p><p><b>　　一、診斷</b></p><p>　　1．診斷標準：MDS 診斷需滿足兩個必要條件和一個確定標準。</p><p>　　(1) 必要條件：①持續(xù)一系或多系血細胞減少：紅細胞 (HGB<110 g/L)、中性粒細胞 [中性粒細胞絕對計數 (ANC)<1.5×109/L]、血小板

4、(PLT<100×109/L)；②排除其他可以導致血細胞減少和發(fā)育異常的造血及非造血系統疾患。</p><p>　　(2) 確定標準：①發(fā)育異常：骨髓涂片中紅細胞系、粒細胞系、巨核細胞系中發(fā)育異常細胞的比例≥10%；②環(huán)狀鐵粒幼紅細胞占有核紅細胞比例≥15%；③原始細胞：骨髓涂片中達 5%～19%；④MDS 常見染色體異常。</p><p>　　(3) 輔助標準：①流式細胞

5、術檢查結果顯示骨髓細胞表型異常，提示紅細胞系和（或）髓系存在單克隆細胞群；②遺傳學分析提示存在明確的單克隆細胞群；③骨髓和（或）外周血中祖細胞的 CFU（±集簇）形成顯著和持久減少。</p><p>　　當患者符合必要條件、未達確定標準（不典型的染色體異常、發(fā)育異常細胞 < 10%、原始細胞比例≤4% 等）、存在輸血依賴的大細胞性貧血等常見 MDS 臨床表現、臨床表現高度疑似 MDS 時，應進行

6、MDS 輔助診斷標準的檢測。符合者基本為伴有骨髓功能衰竭的克隆性髓系疾病，此類患者診斷為高度疑似 MDS。</p><p>　　若輔助檢測未能夠進行，或結果呈陰性，則對患者進行隨訪，或暫時歸為意義未明的特發(fā)性血細胞減少癥（idiopathic cytopenia of undetermined significance,ICUS)。部分 ICUS 可逐漸發(fā)展為典型 MDS，因此應嚴密監(jiān)測，隨訪過程中如患者出現典型

7、的細胞遺傳學異常，即使仍然缺乏原始細胞增加及細胞發(fā)育異常的表現，應診斷為 MDS。</p><p>　　2．MDS 的鑒別診斷：MDS 的診斷依賴于骨髓細胞分析中所發(fā)現細胞發(fā)育異常的形態(tài)學表現、原始細胞比例升高和細胞遺傳學異常。MDS 的診斷一定程度上仍然是排除性診斷，應首先排除其他可能導致反應性血細胞減少或細胞發(fā)育異常的因素或疾病，常見需要與 MDS 鑒別的因素或疾病包括：</p><p&g

8、t;　?、倬S生素 B12 和葉酸缺乏；</p><p>　?、诮邮芗毎拘运幬?、細胞因子治療或接觸有血液毒性的化學制品或生物制劑等；</p><p>　?、勐圆⌒载氀ǜ腥?、非感染性炎癥或腫瘤）、慢性肝病、HIV 感染；</p><p>　?、茏陨砻庖咝匝毎麥p少、甲狀腺功能減退或其他甲狀腺疾?。?lt;/p><p>　?、葜亟饘僦卸尽⑦^度飲酒

9、；</p><p>　?、奁渌衫奂霸煅杉毎募膊?，如再生障礙性貧血、原發(fā)性骨髓纖維化（尤其需要與伴有纖維化的 MDS 相鑒別）、大顆粒淋巴細胞白血病 (LGL)、陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿癥(PNH)、急性白血病[尤其是伴有血細胞發(fā)育異常的形態(tài)學特點的患者或急性髓系白血病(AML)-M7] 及其他先天性或遺傳性血液?。ㄈ缦忍煨约t細胞生成異常性貧血、遺傳性鐵粒幼細胞性貧血、先天性角化不良、范可尼貧血、先天性中性粒細

10、胞減少癥和先天性純紅細胞再生障礙性貧血等）。</p><p>　　3．MDS 的診斷方法：MDS 診斷依賴于多種實驗室檢測技術的綜合使用，其中骨髓細胞形態(tài)學和細胞遺傳學檢測技術是 MDS 診斷的核心。MDS 的主要診斷方法見表 1。</p><p>　　4．細胞形態(tài)學檢測：MDS 患者外周血和骨髓的形態(tài)學異常分為兩類：原始細胞比例增高和細胞發(fā)育異常。其中原始細胞可分為 2 型：I 型為無嗜

11、天青顆粒的原始細胞；Ⅱ型為含有嗜天青顆粒但未出現核旁高爾基區(qū)的原始細胞，出現核旁高爾基區(qū)者則判斷為早幼粒細胞。典型的 MDS 患者，發(fā)育異常細胞占相應系列細胞的比例≥10%。擬診 MDS 患者均應進行骨髓鐵染色計數環(huán)形鐵粒幼紅細胞，其定義為幼紅細胞胞質內藍色顆粒在 5 顆以上且圍繞核周 1/3 以上者。</p><p>　　所有懷疑為 MDS 的患者均應接受骨髓病理活檢，通常在髂后上棘取骨髓組織，長度不少于 1.

12、5 cm。骨髓病理活檢有助于排除其他可能導致血細胞減少的因素或疾病，并提供患者骨髓內細胞增生程度、巨核細胞數量、原始細胞群體、骨髓纖維化及腫瘤骨髓轉移等重要信息。懷疑為 MDS 的患者建議進行 Gomori 銀染色和原位免疫組化 (immunohisto-chemical，IHC)，常用的檢測標志包括 CD34、MPO、GPA、CD61、CD42、CD68、CD20 和 CD3.</p><p>　　5．細胞遺傳

13、學檢測：所有懷疑 MDS 的患者均應進行染色體核型檢測，通常需分析≥20 個骨髓細胞的中期分裂象，并按照《人類細胞遺傳學國際命名體制 (ISCN)2013》進行核型描述。40%～60% 的 MDS 患者具有非隨機的染色體異常，其中以 - 5/5 q-、- 7/7q-、+8、20q- 和 -Y 最為多見。</p><p>　　MDS 患者常見的染色體異常中，部分異常具有特異性診斷價值，包括 - 7/7q-、- 5/

14、5q-、i(17q)/t (17p)、- 13/13q-、llq-、12p-/t (12p)、9q-、idic (X) (q13)、t(11;16) (q23;p13.3)、t (3; 21) (q26.2; q22.1)、t(1;3)(p36.3; q21.2)、t(2; 11)(p21;q23)、inv (3) (q21;q26.2) 和 t(6;9) (p23;q34)。</p><p>　　而 +8、20

15、q- 和 -Y 亦可見于再生障礙性貧血及其他非克隆性血細胞減少疾病，部分伴有單純 +8、20q- 或 -Y 的患者免疫抑制治療有效，且長期隨訪未出現提示 MDS 的形態(tài)學依據。形態(tài)學未達到標準（一系或多系細胞發(fā)育異常比例 <10%）、但同時伴有持續(xù)性血細胞減少的患者，如檢出具有 MDS 診斷價值的細胞遺傳學異常，應診斷為 MDS 不能分類 (MDS-U)。</p><p>　　應用針對 MDS 常見異常的組

16、套探針進行 FISH 檢測，可提高部分 MDS 患者細胞遺傳學異常檢出率。因此，對疑似 MDS 者，骨髓干抽、無中期分裂相、分裂相質量差或可分析中期分裂相 <20 個時，可進行 FISH 檢測，通常探針應包括：Sq31、CEP7、7q31、CEP8、20q、CEPY 和 p53。</p><p>　　6．流式細胞術檢測：目前尚未發(fā)現 MDS 特異性的抗原標志或標志組合，但流式細胞術對于低危 MDS 與非克隆

17、性血細胞減少癥的鑒別診斷有應用價值。對于無典型形態(tài)、細胞遺傳學證據、無法確診 MDS 的患者，流式細胞術檢測有≥3 個異?？乖瓨酥?，提示 MDS 的可能。</p><p>　　7．分子遺傳學檢測：單核苷酸多態(tài)性微陣列 (SNP-array) 等基因芯片技術可以在多數 MDS 患者中檢測出 DNA 拷貝數異常和單親二倍體，從而進一步提高 MDS 患者細胞遺傳學異常的檢出率。在有條件的單位，SNP-array 可作為

18、常規(guī)核型分析的有益補充。</p><p>　　隨著基因芯片、第二代基因測序等高通量技術的廣泛應用，多數 MDS 患者中可檢出體細胞性基因突變，常見突變包括 TET2、RUNX1、ASXL1、DNMT3A、EZH2、N-RAS/K-RAS、SF381 等。對常見基因突變進行檢測對于 MDS 的診斷有潛在的應用價值。</p><p><b>　　二、分型建議</b><

19、;/p><p>　　1．FAB 分型：1982 年 FAB 協作組提出以形態(tài)學為基礎的 MDS 分型體系（表 2），主要根據 MDS 患者外周血和骨髓細胞發(fā)育異常的特征，特別是原始細胞比例、環(huán)形鐵粒幼細胞比例、Auer 小體及外周血單核細胞數量，將 MDS 分為 5 型：難治性貧血 (refractory anemia，RA)、環(huán)形鐵粒幼紅細胞性難治性貧血（RA with ringed sideroblasts，RA

20、S）、難治性貧血伴原始細胞增多 (RA with excess blasts，RAEB)、難治性貧血伴原始細胞增多轉化型 (RAEB in transformation，RAEB-t)、慢性粒一單核細胞白血病 (chronic myelomonocytic leukemia，CMML)。</p><p>　　2．WHO (2008) 分型：1997 年 WHO 開始修訂 MDS 的 FAB 分型方案。2008 年

21、 WHO 推出了修訂的 MDS 分型方案 (WH0 2008)（表 3）。目前，WH0 2008 分型已被廣泛接受，MDS 患者均應按照 WH0 2008 分型方案進行診斷分類。</p><p>　　與 FAB 分型相比，主要包括以下變化：①將診斷 AML 的骨髓原始細胞比例閾值由 30% 降至 20%，將 RAEB-t 亞型并入 AML；②增加了難治性血細胞減少伴單系發(fā)育異常的亞型 (RCUD)；③將 CMML

22、 劃分入 1 個新的髓系腫瘤類別 MDS/ 骨髓增殖性腫瘤(MPN)；④增加 1 個以 5q- 為分類特征的亞類：伴有單純 5q- 的 MDS;⑤將伴有多系發(fā)育異常的環(huán)形鐵粒幼細胞(RCMD-RS) 歸人 RCMD；⑥根據外周血和骨髓的原始細胞比例將 RAEB 分為 RAEB-1 和 RAEB-2。</p><p><b>　　三、預后分組</b></p><p>　

23、　1．國際預后評分系統 (IPSS)：IPSS 基于 FAB 分型，可評估患者的自然病程。危險度的分級根據以下 3 個因素確定：原始細胞百分比、血細胞減少的程度和骨髓的細胞遺傳學特征（表 4）。</p><p>　　2．修訂的 IPSS(IPSS-R)：2012 年，MDS 預后國際工作組依據 5 個 MDS 數據庫，共 7012 例 MDS 患者的研究結果，對 IPSS 預后評分系統進行了修訂，對染色體核型、骨

24、髓原始細胞數和血細胞減少程度進行了細化分組積分（表 5）。核型分析結果是 IPSS-R 分類最重要的參數，共分為 5 個級別。</p><p>　　3．基于 WHO 分類的預后評分系統 (WPSS)：紅細胞輸注依賴及鐵超負荷不僅導致器官損害，也可直接損害造血系統功能，從而可能影響 MDS 患者的自然病程。2011 年修訂的 WPSS 預后評分系統將評分依據中的紅細胞輸注依賴改為血紅蛋白水平。WPSS 作為一個時間

25、連續(xù)性的評價系統，可在患者病程中的任何階段對預后進行評估（表 6）。</p><p><b>　　四、治療</b></p><p>　　MDS 患者自然病程和預后的差異性很大，治療宜個體化。應根據 MDS 患者的預后分組，同時結合患者年齡、體能狀況、治療依從性等進行綜合分析，選擇治療方案。MDS 患者可按預后分組系統分為兩組：相對低危組（IPSS- 低危組、中危 -1

26、 組，IPSS-R- 極低危組、低危組和中危組，WPSS- 極低危組、低危組和中危組）和相對高危組（IPSS- 中危 -2 組、高危組，IPSS-R- 中危組、高危組和極高危組，WPSS- 高危組和極高危組）。</p><p>　　IPSS-R- 中危組患者根據其他預后因素如發(fā)病年齡、體能狀況、血清鐵蛋白水平和 LDH 水平決定采取相對低危組或相對高危組方案，且對低危方案療效不佳者亦可采用高危組治療方案。低危組

27、MDS 患者的治療目標是改善造血、提高生活質量（圖 1），高危組 MDS 治療目標是延緩疾病進展、延長生存期和治愈（圖 2）。</p><p>　　1．支持治療：支持治療最主要目標為提升患者生活質量。包括輸血、EPO、G-CSF 或 GM-CSF 和祛鐵治療。</p><p>　　(1) 成分輸血：一般在 HGB<60 g/L 或伴有明顯貧血癥狀時可給予紅細胞輸注?；颊邽槔夏?、機體代

28、償能力受限、需氧量增加時，可放寬輸注指征。PLT<10x 109/L 或有活動性出血時，應給予血小板輸注。</p><p>　　(2) 造血生長因子：G-CSF/GM-CSF 推薦用于中性粒細胞缺乏且伴有反復或持續(xù)性感染的 MDS 患者。</p><p>　　輸血依賴的相對低危組 MDS 患者可采用 EPO±G-CSF 治療，治療前 EPO 水平 <500 U/L 和

29、紅細胞輸注依賴較輕（每月 <4 U）的 MDS 患者 EPO 治療反應率更高。</p><p>　　(3)祛鐵治療：接受輸血治療、特別是紅細胞輸注依賴患者，可出現鐵超負荷，并導致輸血依賴 MDS 患者的生存期縮短。此外，鐵超負荷亦可導致接受異基因造血干細胞移植 (allo-HSCT) 的 MDS 患者生存率下降。</p><p>　　因此，對于紅細胞輸注依賴的患者應定期監(jiān)測血清鐵蛋白

30、 (SF) 水平、累計輸血量和器官功能（心、肝、胰腺），評價鐵超負荷程度。祛鐵治療可有效降低 SF 水平及器官中的鐵含量。SF>1000 ug/L 的 MDS 患者可接受祛鐵治療。常用的祛鐵藥物有去鐵胺和地拉羅司等。</p><p>　　2．免疫調節(jié)治療：常用的免疫調節(jié)藥物包括沙利度胺 (thalidomide) 和來那度胺 (lenalidomide) 等。部分患者接受沙利度胺治療后可改善紅系造血，減輕或

31、脫離輸血依賴，然而患者常難以耐受長期應用沙利度胺治療后出現的神經毒性等不良反應。對于伴有 5q- 的 IPSS- 低危或中危 1 組 MDS 患者，如存在輸血依賴性貧血、且對細胞因子治療效果不佳，可應用來那度胺治療，部分患者可減輕或脫離輸血依賴，并獲得細胞遺傳學緩解，生存期延長。</p><p>　　來那度胺的常用劑量為 10 mg/d x 21d，28d 為 1 個療程。伴有 5q- 的 MDS 患者，如出現下

32、列情況不建議應用來那度胺：骨髓原始細胞比例 >5%；復雜染色體異常；IPSS- 中危 2 或高危組；檢出 p53 基因突變。</p><p>　　3．去甲基化藥物：常用的去甲基化藥物包括 5- 阿扎 -2- 脫氧胞苷（decitabine，地西他濱）和 5- 阿扎胞苷 (azacitidine，AZA)。去甲基化藥物可應用于相對高危組 MDS 患者，與支持治療組相比，去甲基化藥物治療組可降低患者向 AML

33、進展的風險、改善生存。</p><p>　　相對低危組 MDS 患者如出現嚴重血細胞減少和（或）輸血依賴，也可應用去甲基化藥物治療，以改善血細胞減少、減輕或脫離輸血依賴。</p><p>　　(1) 地西他濱：推薦劑量為 20 mg?m-2?d-1x5 d，28 d 為 1 個療程。推薦 MDS 患者接受地西他濱治療 4～6 個療程后評價治療反應，有效患者可持續(xù)使用。</p>

34、<p>　　(2)AZA: 推薦用法為 75 mg m-2?d-1x7d，皮下注射或靜脈輸注，28d 為 1 療程。接受 AZA 治療的 MDS 患者，首次獲得治療反應的中位時間為 3 個療程，約 90% 治療有效的患者在 6 個療程內獲得治療反應。因此，推薦 MDS 患者接受 AZA 治療 6 個療程后評價治療反應，有效患者可持續(xù)使用。</p><p>　　4．化療：相對高危組尤其是原始細胞比例增高

35、的患者預后較差，化療是其治療方式之一，但標準 AML 誘導方案完全緩解率低、緩解時間短，且高齡患者常難以耐受，小劑量阿糖胞苷的緩解率亦僅有 30% 左右。預激方案為小劑量阿糖胞苷（10 mg/m2，每 12 h1 次，皮下注射，x14 d）基礎上加用 G-CSF，并聯合阿克拉霉素或高三尖杉酯堿或去甲氧柔紅霉素。</p><p>　　預激方案在國內廣泛應用于相對高危組 MDS 患者，治療相對高危組 MDS 患者的完

36、全緩解率可達 40%～60%，且老年或身體機能較差的患者對預激方案的耐受性優(yōu)于常規(guī) AML 化療方案。</p><p>　　5．allo-HSCT:allo-HSCT 是目前唯一能根治 MDS 的方法，造血干細胞來源包括同胞全相合供者、非血緣供者和單倍型相合血緣供者。</p><p>　　allo-HSCT 的適應證：①年齡 <65 歲、相對高危組 MDS 患者；②年齡 <65

37、 歲、伴有嚴重血細胞減少、經其他治療無效的中低危患者。擬行 allo-HSCT 的患者，如骨髓原始細胞≥5%，在等待移植的過程中可應用化療或聯合去甲基化藥物橋接 allo-HSCT，但不應該耽誤移植的進行。</p><p>　　6．免疫抑制治療 (IST)：IST 即抗胸腺細胞球蛋白單藥或聯合環(huán)孢素治療，可考慮用于具備下列條件的患者：≤60 歲的 IPSS 低?；蛑形?-1、骨髓原始細胞比例 <5% 或骨髓

38、增生低下、正常核型或單純 +8、存在輸血依賴、HLA-DR15 或存在 PNH 克隆。</p><p><b>　　五、療效和隨訪</b></p><p>　　MDS 國際工作組 (International Working Group，IWG) 于 2000 年提出國際統一療效標準，2006 年又進一步修訂，使不同臨床治療方案結果間具有可比性。MDS 的治療反應包括

39、以下四種類型：改變疾病的自然病程、細胞遺傳學反應、血液學改善和改善生存質量（表 7）。</p><p>　　參加共識討論的專家：蘇州大學附屬第一醫(yī)院（阮長耿、吳德沛、孫愛寧、陳蘇寧）；北京大學人民醫(yī)院（黃曉軍、賴悅云）；中國醫(yī)學科學院血液病醫(yī)院（肖志堅）；上海交通大學醫(yī)學院附屬瑞金醫(yī)院（李軍民）；華中科技大學附屬協和醫(yī)院（胡豫）；天津醫(yī)科大學總醫(yī)院（邵宗鴻）；浙江大學附屬第一醫(yī)院（金潔）；山東大學齊魯醫(yī)院（侯明）

40、；上海第六人民醫(yī)院（李曉）；福建醫(yī)科大學附屬協和醫(yī)院（胡建達）；南京醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院（李建勇）；華中科技大學附屬同濟醫(yī)院（周劍峰）；四川大學華西醫(yī)院（劉霆）；蘭州大學第二醫(yī)院（張連生）；河南省腫瘤醫(yī)院（宋永平）；山西醫(yī)科大學第二醫(yī)院（楊林花）；大連醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院（方美云）；中山大學附屬第一醫(yī)院（李娟）；廣東省人民醫(yī)院（杜欣）；西安交通大學第一醫(yī)院（張梅）；吉林大學第一醫(yī)院（李薇）；廣西醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院（賴永榕）；第三軍醫(yī)大