百賽諾預防藥物性肝損傷

1、單用百賽諾預防藥物性肝損傷病例匯報,山東省濱州市中心醫(yī)院（結防院）,,匯報人 張建英,,不同國家報道的抗結核藥所致DILI發(fā)生率差別很大,為2％ ～ 30％,這可能與種族、社會經(jīng)濟狀況、地理位置、研究方法、DILI診斷標準及當?shù)夭《拘愿窝琢餍袪顩r等因素有關.總體上看,我國抗結核藥所致DILI的發(fā)生率較高,為8％～30％,這也是DILI的最常見原因[1];其他國家和地區(qū)的抗結核藥所致DILI發(fā)生率:美國為＜1％,英國為4％,巴塞羅那為

2、3.3％,土耳其為0.8％ ～18％.,藥物性肝損傷,DILI drug-induced liver injury,抗結核藥物最常見不良反應,抗結核藥所致DILI發(fā)生率較高的有異煙肼、利福平、吡嗪酰胺、利福布汀、利福噴丁、丙硫異煙胺和對氨基水楊酸鈉等,較低的有氟喹諾酮類、乙胺丁醇、氯法齊明、克拉霉素和阿莫西林/克拉維酸鉀等,DILI。,常發(fā)生在抗結核后3個月內,Chin J Tubere Respir Dis，October 2013，

3、Vol.36，No.10 肖和平,是指由各類處方或非處方的化學藥物、生物制劑、傳統(tǒng)中藥（TCM）、天然藥（NM）、保健品（HP）、膳食補充劑（DS）及其代謝產(chǎn)物乃至輔料等所誘發(fā)的肝損傷。,肝損機制,直接毒性,,,特異質,藥物及中間代謝產(chǎn)物對肝臟的直接毒性作用，此類為劑量依賴，可以預測。,機體對藥物的特異質反應，包括過敏性（免疫性特質）及代謝性（代謝性特質），此DILI與用藥劑量和療程無關，對大多數(shù)人來說是安全的，往往不可預測。,在實際病

4、例中，導致肝臟毒性的具體機制和影響因素并不明確,Host,Drug,Environment,宿主因素,高齡、營養(yǎng)不良、重癥結核、性別（女性可能對某些藥物表現(xiàn)出更高的易感性）、妊娠、基礎疾?。愿尾?、HIV、DM、自身免疫性肝病、腫瘤等）、基因易感性,藥物因素,藥物的化學性質、劑量、療程，以及藥物相互作用，如當抗結核藥物與唑類抗真菌藥、甲氨蝶呤、抗痙攣藥、氟烷或APAP等藥物同時使用時，DILI的發(fā)生率將增加。,環(huán)境因素,飲酒。吸煙對D

5、ILI易感性的影響尚不清楚。,影響因素,肝細胞損傷型：ALT ≥3 ULN，且R≥5；膽汁淤積型：ALP ≥2 ULN，且R≤2；混合型：ALT≥3 ULN，ALP≥2 ULN，且2＜R＜5。若ALT和ALP達不到上述標準，則稱為“肝臟生化學檢查異常”,,,,,基于發(fā)病機制 固有型和特異質型,基于病程 急性和慢性,基于受損靶細胞 肝細胞損傷型、膽汁淤積型、混合型

6、、肝血管損傷型,分型,1、不符合藥物性肝損傷的常見潛伏期。服藥前已有肝損傷或停藥后間期大于15d。膽汁型和混合型或慢代謝藥大于30d。2、停藥后肝功能指標不能迅速恢復。肝細胞損傷型ALT峰值30d內下降＜50%，膽汁淤積型ALP或TB180d內下降小于50%。3、有導致肝損傷的其他病因或疾病的臨床證據(jù)。,判斷是否DILI,1、藥物性肝損傷血清學改變的時序特征。初次用藥到肝損傷一般5-90d內，停藥后迅速恢復，再次用藥又出現(xiàn)指標異常（

7、肝酶升高至少大于正常上限2倍）。2、肝損傷符合該藥已知的不良反應特征。3、排除肝損傷的其他原因：,排除DILI,病毒性肝?。篐AV、HEV、HBV、HCV、CMV、EBV感染等?酒精性肝?。猴嬀屏俊㈩l率、年數(shù)，AST/ALT比值、GGT等非酒精性脂肪性肝?。?BMI、腹部B超、血脂測定等 自身免疫性肝病：ANA、AMA、SMA、γ-球蛋白、IgG4等? 膽汁淤積性疾?。焊共砍暋T、MRI、MRCP、E

8、RCP等 遺傳代謝性肝病：血漿銅藍蛋白、α1-抗胰蛋白酶等。 感染：肝臟局部感染、全身性感染（膿毒癥）等。血流動力學異常：心功能不全、低血壓、休克。血管閉塞性疾?。焊鞣N非藥物性因素引起的血栓或靜脈炎，腫瘤等靜脈外病變的壓迫或侵襲等。,,,,,,,保肝藥物膜修復劑 多磷脂酰膽堿抗氧化劑 還原性谷胱甘肽 N-乙酰 半胱氨酸、硫普羅寧、水飛薊素抗炎保肝 甘草酸二胺 甘草酸單銨褪黃 茵梔黃 苦黃 門

9、冬氨酸鉀鎂降酶保肝 聯(lián)苯雙酯 百賽諾 利膽保肝 腺苷蛋氨酸 熊去氧膽酸,治療,,,,,,,支持療法：臥床休息。攝入足夠熱量和蛋白質，維持水電平衡，補充多種維生素。充足熱量-減少體內蛋白質消耗-利于肝細胞再生和修復。,必要時停用抗結核藥出現(xiàn)下列情況之一應考慮停用肝損傷藥物（1）血清ALT或AST＞8 ULN；（2）ALT或AST＞5 ULN，持續(xù)2周；（3）ALT或AST＞3 ULN，且Tbil

10、＞2 ULN或INR＞1.5；（4）ALT或AST＞3 ULN，伴逐漸加重的疲勞、惡心、嘔吐、右上腹疼痛或壓痛、發(fā)熱、皮疹和/或嗜酸性粒細胞增多（＞5％）。,人工肝或緊急肝移植 重癥 肝衰竭：,《藥物性肝損傷診治指南》2015版,藥物誘發(fā)的肝細胞性黃疸是一種嚴重的肝臟損傷,1、由于抗結核藥引起的DILI機制復雜，預防性保肝治療對其代謝物直接導致的肝臟毒性也許有一定作用，但對于免疫特異質所致的DILI意義不大

11、，因為抗結核藥物及其活性代謝產(chǎn)物形成半抗原，與內源性蛋白質結合形成具有免疫原的自身抗體，激發(fā)抗體依賴的細胞毒反應和T細胞超敏反應，也可激發(fā)嗜酸粒細胞超敏反應，釋放腫瘤壞死因子-α，白細胞介素-12和γ-干擾素，導致肝細胞凋亡。2、保肝藥也有不良反應，并可能加重肝臟負擔，如甘草酸二銨注射液可有血壓升高及過敏反應，嚴重者可有過敏性休克，還原性谷胱甘肽可引起皮膚和黏膜發(fā)紅、瘙癢及皮疹，還可導致惡心嘔吐，硫普羅寧常有過敏反應及唾液腺腫大，聯(lián)苯

12、雙酯的不良反應為黃疸，甚至加重原有的慢性肝損傷。3、不合理的預防性保肝治療可增加結核病患者的經(jīng)濟負擔，甚至出現(xiàn)保肝藥的費用遠高于結核藥費用的現(xiàn)象，并存在超指征、不合理及超量使用保肝藥的情況。4、有文獻報道，在抗結核治療的同時加用保肝藥物并不能顯著降低DILI發(fā)生率，并與單純服用抗結核藥物比較無明顯差別。,1、我國為乙肝高發(fā)國家，乙肝表面抗原攜帶率為7.18%，與HBV感染相關的嚴重肝病發(fā)病率較高，這部分人也是結核病的易感人群，臨床中

13、常見結核病和乙肝共存的現(xiàn)象。HBV感染肺結核的DILI發(fā)生率35.61%，顯著高于無HBV感染者17.02%?，F(xiàn)在大部分住院病人都會進行肝炎指標的篩查，門診不常規(guī)查，所以考慮到我國的HBV高感染率背景，預防性保肝治療是有一定意義的。2、針對DILI的發(fā)病機制，阻斷藥物肝毒性的產(chǎn)生環(huán)節(jié)，可降低抗結核藥物對肝臟的損傷，預防性使用保肝藥能有效降低DILI的發(fā)生率。3、醫(yī)患關系緊張導致醫(yī)生在抗結核治療同時采用保肝治療，以預防DILI發(fā)生后產(chǎn)

14、生醫(yī)療糾紛。4、結核藥所致DILI不僅導致結核病中斷治療和治療失敗，還可誘導耐藥性的產(chǎn)生，少數(shù)患者可發(fā)生急性肝功能衰竭而死亡。,預防性保肝治療？,支持,反對,缺乏循證醫(yī)學證據(jù)，眾說紛紜,重癥結核，或MODF者。,有合并癥（糖尿病、HIV、感染等）,老年人與兒童,既往出現(xiàn)過藥物性肝損傷,基礎肝?。?肝炎、肝硬化、腫瘤等）,適應癥,酗酒、營養(yǎng)不良者,高危人群 DILI發(fā)生率74.5%,預防性保肝治療時，應根據(jù)患者具體情況，充分權衡利弊

15、，密切關注保肝藥物的不良反應，熟悉和掌握各類保肝藥物的性能及注意事項，選擇合適的保肝藥，必要時可請肝病科專家會診。,一般情況,患者一般情況,姓名：張某某 住址：山東省惠民縣年齡：70歲 體重：43Kg性別：男 職業(yè)：農(nóng)民就診時間：2016-04-28,主訴與現(xiàn)病史,主訴與現(xiàn)病

16、史,主訴：咳嗽、咳痰半年，發(fā)熱、胸悶2周。現(xiàn)病史：患者半年前開始無明顯誘因出現(xiàn)咳嗽、咳少量白色黏痰，當時無發(fā)熱（未測體溫）、寒戰(zhàn)，無胸痛、胸悶，無心慌氣短，無惡心嘔吐，無胸痛、腹痛、腹脹，無腹瀉及便秘，未在意，未給予特殊處理，癥狀無緩解，于2周前受涼后出現(xiàn)咳嗽加重，呈陣發(fā)性，咳黃色黏痰，無痰中帶血，無腥臭味，伴有發(fā)熱、畏寒，體溫最高38.8℃，自覺活動后胸悶，當?shù)亻T診給予“青霉素、左氧氟沙星”消炎治療1周，效果差。為求進一步診療來我院

17、，胸部CT示右側胸腔塌陷，氣管縱膈右移，右肺上葉大片狀高密度灶，內見不規(guī)則空洞，部分病灶鈣化，雙肺內散在斑片狀、結節(jié)狀、條片狀高密度影，密度不均，邊緣模糊。門診以“肺結核”收入院?；颊咦园l(fā)病以來，感乏力、厭食，精神萎靡，睡眠欠佳，大小便正常，消瘦明顯，體重下降約10Kg。,白細胞 8.86*10~9/L，紅細胞3.31*10~12/L，血紅蛋白 98g/L，血小板計數(shù)334*10~9/L，ESR 58mm/h。谷丙轉氨酶 23.46

18、U/L，谷草轉氨酶 28.83U/L。總蛋白 63.0g/L，白蛋白 30.0g/L，球蛋白 33.0g/L。血鉀4.4mmol/L，鈉127.84mmol/L，氯94.43mmol/L。C-反應蛋白65.84mg/L。BNP 141pg/ml，D2聚體1.44mg/LFEU。痰TB涂片（2+），TB-PCR 5.67*10~6IU/ml，痰一般細菌培養(yǎng)陰性，真菌陰性。,實驗室檢查,既往史,既往史與個人史,否認高血壓、腦血管病、

19、糖尿病、冠心病等病史。無病毒性肝炎、腎病、傷寒、結核病史及密切接觸史，無重大外傷史、輸血史、輸血史。否認藥物及食物過敏史。無精神疾病史。預防接種史不詳。不酗酒，不吸煙。,胸部CT示：右側胸腔塌陷，氣管縱膈右移，雙肺內見斑片狀、斑點狀、結節(jié)狀、條片狀等高密度影，密度不均，邊緣模糊，內見空洞影及鈣化灶，病灶以右肺上葉為著。,胸部影像,診斷,繼發(fā)性肺結核 雙肺 涂（未）初治下呼吸道感染電解質紊亂低蛋白血癥,治療,H0.3qd,R0.45

20、qd,Z0.5bid,E0.75qd 抗結核哌拉西林舒巴坦、Lfx 抗感染復方氨基酸、水溶性維生素、50%葡萄糖 營養(yǎng)支持氯化鉀、10%氯化鈉 糾正電解質紊亂多索茶堿、乙酰半胱氨酸、溴己新 平喘、止咳化痰百賽諾 預防性保肝,本患者適應癥：高齡、營養(yǎng)不良、重癥結核、合并下呼吸道感染和電解質紊亂,患者住院治療20天，間斷發(fā)熱，給予尼美舒利等對癥處理，至出院前已下降至正常，咳嗽較前減輕，咳少量白色黏痰，胸悶減輕，乏力

21、、飲食較前有改善，無惡心、嘔吐，大小便正常。未出現(xiàn)藥物性肝損傷。出院后繼續(xù)原方案抗結核治療。,治療效果,出院前化驗,血常規(guī)：白細胞 7.96*10~9/L，紅細胞3.35*10~12/L，血紅蛋白 99g/L，血小板計數(shù)300*10~9/L，ESR 34mm/h?？偟鞍?6.5g/L，白蛋白41g/L，血鉀4.5mmol/L，鈉131.66mmol/L，氯97.58mmol/L。谷丙轉氨酶 28.71 U/L，谷草轉氨酶 23.99U

22、/L。痰TB涂片3次（-）。,治療期間肝功結果,作用機理 保護細胞膜 減輕肝細胞損傷 保護線粒體，改善線粒體功能 抑制炎癥因子表達與活性，抑 制自由基生成 保護細胞核，抑制肝細胞凋亡,百賽諾 C19H18O9,主要成分 雙環(huán)醇,,,,如何使用？以百賽諾為例，應用劑

23、量與治療劑量相同，25-50mg tid，停藥時機一般選擇強化期以后，鞏固治療期間，若肝功能3月內未出現(xiàn)異常，可停藥。,療效如何？抗結核治療同時，預防應用百賽諾保肝治療，可有效降低肝功能損傷的幾率，減小轉氨酶等指標升高的幅度。,安全性如何？百賽諾預防肝損傷安全可靠，臨床應用百賽諾期間患者沒有出現(xiàn)不良反應。,患者依從性？患者依從性較好，適合抗結核治療期間保肝治療及預防肝損傷。,渤海之濱 黃河之洲,,,,,,1902年 英國教

24、會醫(yī)院始建,1932年 如己醫(yī)院,1984年 惠民地區(qū)結核病防治院,2000年 濱州市結核病防治院,2007年 濱州市中心醫(yī)院（結防院）,作為龍頭科室的結核科主要擔負著全市結核病的預防、治療和科研任務，在周邊縣市有很高的知名度，服務范圍除我市六縣一區(qū)外還覆蓋德州市的樂陵、慶云、寧津、臨邑，濟南市的商河、濟陽，東營市的利津、廣饒、墾利、河口，淄博市的高青、恒臺，河北省的海興、鹽山等十幾個縣市。   

25、0; 結核科團隊現(xiàn)有醫(yī)護人員78人，醫(yī)師25人，高級職稱7人，具有碩士研究生學歷10人，人才梯隊合理，技術力量雄厚。結核科擁有獨立的門診病房樓，成立了結核病專項實驗室，結核病呼吸內鏡室，結核病影像中心，結核病超聲室、病理科，目前四個病區(qū)共開放床位200張，每年收住住院病人3000人次，門診量約15000人次。 1987年在濱州市率先開展支氣管鏡檢查與治療，2010年開展內科電子胸腔鏡檢查治療技術，提高了胸膜疾病的診

26、療水平。通過引進CFX96熒光定量PCR儀，Twincubator耐多藥探針儀，GeneXpert快速診斷儀，TC-96/G/H(b)B基因擴增主機，BACCTECMGT960等先進設備，大大縮短了檢查時間。 擅長結核病的診斷、鑒別診斷與治療；支氣管結核的早期診斷及治療；結核性多漿膜腔積液的診療；胸膜炎、腦膜炎、腹膜炎的介入治療；氣胸的閉式引流治療；呼吸衰竭的搶救治療；支氣管哮喘、慢性支氣管炎、肺氣腫及肺部感染的診療等，