型糖尿病藥物治療的新進展馬笑堃

1、糖尿病口服降糖藥的合理應用,鄭州大學第一附屬醫(yī)院內分泌科馬笑堃,,概述糖尿病血糖控制目標常用口服降糖藥的特點聯合用藥,2007年6月~2008年5月中國20歲以上成年人糖尿病患病率已達到9.7%!,患病率（%）,Wenying Yang, NEJM 2010;362:1090-101,中國住院糖尿病患者慢性并發(fā)癥患病率高,患病率（％）,中華醫(yī)學會糖尿病學分會慢性并發(fā)癥調查組. 1991~2000年全國住院糖尿病患者慢性并發(fā)癥及相

2、關大血管病變回顧性分析. 中國醫(yī)學科學院學報2002; 24: 447-51.,UKPDS：糖尿病相關并發(fā)癥與HbA1c,HbA1c每降低1%,危險降低(P<.0001),,1%,糖尿病相關死亡,心肌梗死,微血管并發(fā)癥,截肢或因為外周動脈疾病死亡,相對危險,N=3642,UKPDS=United Kingdom Prospective Diabetes Study. Data adjusted for age, sex,

3、 and ethnic group, expressed for white men aged 50–54 years at diagnosis and with mean duration of diabetes of 10 years. Stratton IM et al. UKPDS 35. BMJ 2000;321:405–412.,中國2型糖尿病患者 HbA1c 達標率,,,中國糖尿病健康管理調查 2004華北、華南、華

4、東、華西和東北5 個地區(qū)49 家市級中心醫(yī)院參與分析的患者 2248 例,中國糖尿病健康管理調查 2006中國18個城市60家醫(yī)院登記治療超過12個月的糖尿病患者參與分析的患者 2702 例,Pan CY. Cur Med Res Opin. 2009; 25: 39-45,潘長玉等《中華內分泌代謝雜志》20:420-424,2004,達標率（%）,,,,,,,,25.9%,,,,29.5%,,,,44.6%,,,,,,,0,10

5、%,20%,30%,40%,50%,,,,,,<6.5%,6.5 - 7.5%,>7.5%,,達標率（%）,,,,,26.8%,28.3%,,,,,,,0,10%,20%,30%,40%,50%,,,,,,<6.5%,< 7.0%,>8%,,41.1%,平均HbA1c：7.6%,平均HbA1c：7.7%,平穩(wěn)降糖，勢在必行,,,,概述糖尿病血糖控制目標常用口服降糖藥的特點聯合用藥,2型糖尿病控制目標（

6、亞太地區(qū)-中國）,血糖(mmol/L)HbA1c(%)血壓(mmHg)BMI(kg/m2)TC(mmol/L)HDL-C(mmol/L)TG(mmol/L)LDL-C(calculated),空 腹： 4.4–6.1 ≤7.0 >7.0 非空腹： 4.4–8.0 ≤10.0 >10.0 7.5 130/80–1.1 1.1–0.9

7、 4.0,,,,,,,,,理想 尚可 差,,概述糖尿病血糖控制目標常用口服降糖藥的特點聯合用藥,2型糖尿病的病理生理缺陷,胰高血糖素（a細胞）,肝臟中葡萄糖產生,肌肉、脂肪攝取葡萄糖,胰島素抵抗,高血糖,肝臟,胰 腺,脂肪,肌肉,肝臟,胰島素（β細胞）,12 | Medical basic training| Qiu xinhai | Sep29,20

8、07 | MSL materials | Business Use Only,現有口服降糖藥物作用,,Adapted from Cheng AY, Fantus IG. CMAJ. 2005; 172: 213–226.,口服降糖藥適應證,用于治療2型糖尿病飲食控制及運動治療，血糖控制不達標者,口服治療糖尿病藥物分類,磺脲類—— 第一代：甲苯磺丁脲，氯磺丙脲 第二代：格列本脲，格列奇特

9、 格列吡嗪，格列喹酮 第三代：格列美脲非磺脲類胰島素促分泌劑——瑞格列奈，那格列奈雙胍類—— 苯乙雙胍，二甲雙胍胰島素增敏劑——噻唑烷二酮 羅格列酮，吡格列酮? 糖苷酶抑制劑: 阿卡波糖，伏格列波糖，米格列醇GLP-受體激動劑，DPP-4抑制劑,各類藥物降糖療效,Nathan D, Buse J, Davidson M, Ferranini E, Holman R, Sherwin R, a

10、nd Zinman B.最新 ADA/EASD 2 型糖尿病管理共識Online in Diabetes Care 2008; 31(12) and Diabetologia October 2008,口服藥的選擇原則,療效（餐后血糖、空腹血糖、HbA1c）安全性（低血糖發(fā)生率低、肝腎副作用?。┮缽男裕ǚ幍姆奖阈裕﹤€體化（合理選擇病人）,,雙胍類,,雙胍類藥物作用機制,減少胰島素分泌負擔,減少肝糖輸出,控制血糖,增加肌肉葡萄

11、糖攝取,肌 肉,胰 腺,肝臟,American Diabetes Association.Medical Management of Non-Insulin-Dependent(Type2) Diabetes.3rd et.Alexandria,VA: American Diabetes Association:1994,,,雙胍類藥物不良反應,常見有消化道反應惡心、嘔吐、腹脹、腹瀉乳酸性酸中毒多發(fā)于老年人，缺氧，心肺、肝、

12、腎功能不全的患者尤要注意服用苯乙雙胍的患者相對多見,,,腎功能不全,二甲雙胍以原形由腎臟排泄,二甲雙胍在體內聚集,乳酸性酸中毒,腎功能不全患者禁用二甲雙胍,二甲雙胍,,,雙胍類：二甲雙胍,?優(yōu)點減少肝臟葡萄糖產生罕見低血糖安全性高體重增加少對血脂有益減少大血管并發(fā)癥(UKPDS),?缺點乳酸酸中毒胃腸道反應達到50%不耐受達到4%禁忌癥： 腎功能損害 心衰需要藥物治療 缺氧狀態(tài),噻唑烷

13、二酮類,噻唑烷二酮類的作用機制,高選擇性激活PPARγ(peroxisome proliferator activated receptorγ, 過氧化物酶增殖體激活受體γ ) 促進外周組織胰島素引起GLUT1和GLUT4介導的葡萄糖攝取 增強脂肪細胞胰島素激活的GLUT-4轉位,PPAR?激動劑,基因轉錄,,,PPAR?,,,RXR,,,,,,,,,,,,,蛋白合成,,噻唑烷二酮類(TZD)的作用機制,增加對胰島素的反應

14、增加葡萄糖攝取 降低脂肪酸釋放,屬于核受體轉錄因子家族與RXR合成二聚體,調節(jié)基因轉錄以調控脂代謝；與脂肪細胞分化及線粒體產生有關，與糖尿病，肥胖，高血壓及炎癥有關,特點胰島素增敏劑通過激活存在于肝臟、肌肉、脂肪組織中的PPARγ受體來提高胰島素的敏感性改善ß細胞功能單藥或聯合其他藥物治療，低血糖風險小對高密度脂蛋白及游離脂肪酸有益,噻唑烷二酮類,噻唑烷二酮類藥物的不良反應,頭痛、乏力、腹瀉與磺脲類及胰島素合用

15、，可出現低血糖。部分患者的體重增加?？杉又厮c瀦留可增加心臟負荷－2級以上心功能不全患者禁忌使用可引起貧血和紅細胞減少,治療時需監(jiān)測肝功能,,,TZD的不良反應——水鈉潴留,水鈉潴留,水腫和體重增加加重心衰風險,與胰島素聯合應用可能加重水鈉潴留！,,血管擴張,機制不明,直接血管活性效應,毛細血管內皮細胞通透性,激活腎小管的醛固酮敏感性鈉運轉通道,α-葡萄糖苷酶抑制劑,阿卡波糖(拜唐蘋)伏格列波糖(倍欣)米格列醇,α-葡萄

16、糖苷酶抑制劑的作用機理,a糖苷酶抑制劑,延遲多糖消化、吸收餐時碳水化合物降低糖化血紅蛋白0.5%-1.0%一般需一日三次口服 胃腸脹氣肝酶升高（少見）腸炎、結腸潰瘍,“削峰去谷”,α-葡萄糖苷酶抑制劑的療效,Industrial Biology 2003,3,33(1),糖化血紅蛋白、餐后血糖、空腹血糖降低百分比,α-葡萄糖苷酶抑制劑的不良反應,主要不良反應為消化道反應，結腸部位未被吸收的碳水化合物經細菌發(fā)酵導致腹脹、腹痛、

17、腹瀉個別患者出現黃疸,,胰島素促泌劑,胰島素促泌劑發(fā)展歷程,,第一代SU,第二代SU,第三代SU,20世紀50年代開始用于臨床,20世紀60年代開始用于臨床,20世紀90年代初期用于臨床,20世紀90年代后期開始用于臨床,,,,,非SU胰島素促泌劑,胰島素促泌劑特點： 磺脲類、格列奈類,增加基礎/餐后胰島素水平依靠ß細胞功能減少糖化血紅蛋白1%-2%用量 磺脲類：1—2次/天 格

18、列奈類：3次/天體重增加、過敏、低血糖,磺脲類藥物作用機理,刺激胰島b細胞分泌胰島素可與b細胞膜上的SU受體特異性結合關閉K+通道，使膜電位改變開啟Ca2+通道，細胞內 Ca2+升高，促使胰島素分泌部分磺脲類藥物有外周作用減輕肝臟胰島素抵抗減輕肌肉組織胰島素抵抗,磺脲類藥物的藥理作用——共性,,,,,,,通過胞吐分泌胰島素,,去極化,KATP 通道關閉,,,,通道打開,Ashcroft, Gribble, Diabet

19、ologia (1999) 42: 903-919,葡萄糖,,常用磺脲類藥物的臨床特點,磺脲類藥物,禁忌癥 已知對該藥物有低血糖反應 DKA(酮癥酸中毒) 1型糖尿病推薦的劑量范圍 格列美脲：1-4mg QD 格列吡嗪控釋片：5-20mg QD 格列苯脲：1.25-10mg QD 或分次給藥調整劑量

20、 如有需要每周一次(取決于作用機制),磺脲類藥物的不良反應,磺脲類主要不良反應為低血糖（最常見的為 格列本脲）　—老年人慎用，個體差異較大體重增加（高胰島素血癥）,磺脲類藥物－總結,適用于b細胞功能尚存的2型糖尿病患者臨床應用時根據每種藥物的特點選擇主要不良反應為低血糖，尤以格列苯脲多見腎功能不全的患者大多數藥物禁忌使用,非磺脲類胰島素促泌劑,瑞格列奈那格列奈,Eur J Clin Pharmacol 20

21、01; 57: 147-152.,瑞格列奈- 腎功能不全時可安全使用,92% 經糞膽途徑排出，不加重腎臟負擔，無因腎功能不全引起的藥物蓄積歐洲藥物評審委員會去除了瑞格列奈 “腎功能不全”的藥物禁忌癥，使瑞格列奈成為“腎功能不全”的2型糖尿病患者的首選用藥,瑞格列奈,適應癥 單一療法 聯合其他口服藥治療用法用量 藥片規(guī)格：0.5、1、2mg 餐前服用：0.5-4mg,每

22、日2、3次起始劑量 未使用過口服藥：每餐前0.5mg 使用過口服藥物：每餐前30分鐘1-2mg1-2周可見最大藥效,瑞格列奈的特點（與磺脲類的 區(qū)別）,作用更快、持續(xù)時間更短促進餐后早期胰島素分泌的作用更顯著，更符合生理控制餐后高血糖的效果更好低血糖發(fā)生率更低在腎功能不全患者可以安全使用,瑞格列奈的不良反應,瑞格列奈主要的副作用為輕度低血糖,通過給碳水化合物較容易糾正,那格列奈,D-苯丙氨

23、酸衍生物刺激ß細胞分泌胰島素 迅速 持續(xù)時間短 依賴葡萄糖水平餐時服用控制餐后高血糖及改善血糖控制減少低血糖風險,口服降糖藥無法避免的繼發(fā)失效,年度損失（%yr）,通過體內平衡評估（HOMA-B）基于一項為期6個月、重復測量模型變換后的數據平均值Kahn SE et al.N Engl j Med.2006;355;2427-244

24、3,2型糖尿病的病理生理挑戰(zhàn),肝臟葡萄糖生成增加,胰高血糖素分泌增加,胰島素抵抗,受損的腸促胰島素效應,1.GLP-1分泌減少2.受損的GIP反應,胃排空率增加,胰島素和胰淀素分泌減少,,,,,,,“Gut-derived（腸源性的） factors that increase glucose-stimulated insulin secretion”In ● cre ● tin Intestine

25、 Insulin Secretion,Creutzfeldt. Diabetologia. 1985;28:565.,腸促胰島激素,腸促胰島激素效應,Nauck et al. Diabetologia 1986;29:46–52,,,,IR-胰島素（mU/l）,80,60,40,20,–10,–5,60,120,180,0,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

26、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,*,*,*,*,*,*,時間（分）,,腸促胰島激素作用,,,胰島素效應,血漿葡萄糖（mmol/l）,,–10,–5,60,120,180,,,,,,10,,,時間（分）,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,5,0,,15,血漿葡萄糖,,,口服糖負荷（50 g/400 ml）,靜脈葡萄糖輸注,雖然血漿葡萄糖濃度相同，但口服葡萄糖后的胰島素分泌大于靜脈葡萄糖輸注,,,,9

27、0,0,,180,270,血漿葡萄糖（mg/dl）,,*,,*p ≤ 0.05。8例健康志愿者,,,,Time, min,IR Insulin, mU/L,180,60,120,0,健康對照 (n=8),2型糖尿病患者 (n=14),,,Time, min,IR Insulin, mU/L,180,60,120,0,口服糖負荷,靜脈葡萄糖輸注,,正常的腸促胰島激素效應,減弱的腸促胰島激素效應,IR = immunoreactive

28、Adapted with permission from Nauck M et al. Diabetologia 1986;29:46–52. Copyright © 1986 Springer-Verlag. Vilsbøll T, Holst JJ. Diabetologia 2004;47:357–366.,2型糖尿病患者腸促胰島激素效應減弱,,GLP-1在人體中作用,當攝取食物時。。。,,?刺激胰島素分泌

29、,?抑制胰高血糖素分泌,?減緩胃排空,?改善胰島素敏感性,?減少食物攝取,長期影響動物實驗證明：促進ß細胞增殖和維持ß細胞功能,腸促胰島激素: GLP-1和GIP,由遠端消化道L細胞分泌 (回腸和結腸)以葡萄糖依賴的模式促進胰島素釋放以葡萄糖依賴的模式抑制胰高糖素分泌，從而抑制肝糖輸出抑制胃的排空在動物模型及離體人類胰島中增強?細胞增殖和存活,,,GLP-1,GLP-1=胰高糖素樣肽 1; GIP=葡萄

30、糖依賴性促胰島素多肽Adapted from Drucker DJ Diabetes Care 2003;26:2929–2940; Ahrén B Curr Diab Rep 2003;3:365–372; Drucker DJ Gastroenterology 2002;122:531–544; Farilla L et al Endocrinology 2003;144:5149–5158; Trümper

31、 A et al Mol Endocrinol 2001;15:1559–1570; Trümper A et al J Endocrinol 2002;174:233–246.,腸促胰島激素通過DPP-4酶迅速代謝滅活,DPP-IV=dipeptidyl peptidase IVAdapted from Drucker DJ Expert Opin Invest Drugs 2003;12(1):87–100; Ahr&#

32、233;n B Curr Diab Rep 2003;3:365–372.,腸道GLP-1GIP釋放,無活性GLP-1GIP,進餐,活性GLP-1 GIP,,DPP-4酶抑制劑,DPP-4 酶,,,,,,,,,GLP-1 t1/2=1-2 分鐘GIP t1/2=5-7 分鐘,DPP-4酶抑制劑的特性,口服治療內源性的GLP-1水平隨進食短暫增加DPP-4酶抑制劑在2型糖尿病的多重作用 胰島素釋放具有

33、血糖依耐性 減少肝糖生成 提高外周組織葡萄糖利用 飽腹感 ß細胞的保護/再生/恢復,,概述糖尿病血糖控制目標常用口服降糖藥的特點聯合用藥,口服藥聯合應用的目的和意義,單藥治療療效有限繼發(fā)失效2型糖尿病不同的發(fā)病機理作用機制不同的藥物聯合應用療效相加,口服藥聯合應用的益處,改善糖代謝，長期良好的血糖控制 保護 ? 細胞功能，延緩其衰竭 減輕胰島素抵抗 延緩、減少并發(fā)癥的發(fā)生

34、和死亡 減少不良反應,,,,,7,6,9,8,HbA1c (%),10,,糖尿病病程,,,,保守的治療方式:傳統(tǒng)階梯治療方案,,,糖尿病病程,7,6,9,8,HbA1c (%),10,,,,,積極的治療: 早期聯合治療策略,美國FDA批準的聯合口服降糖藥的治療療效,聯合藥物 增加的療效 　　　　　　　　　　　　　　　HbA1c(%) FBG(mmol/L)磺脲類+二甲雙胍

35、 1.5-2.0 3.3-4.4磺脲類+噻唑烷二酮類 0.5-1.5 1.7-2.8磺脲類+α-糖苷酶抑制劑 1.0-1.5 1.1-2.2二甲雙胍+噻唑烷二酮類 0.6-0.8 1.1-2.2二甲雙胍+α-糖苷酶抑制劑 0.5 0.8

36、-1.1二甲雙胍+瑞格列奈 1.0-1.5 2.2-4.4噻唑烷二酮類 ＋瑞格列奈 1.4-1.8,,,,,,,,,,,,,,固定劑量的復合新劑型,美國食品和藥物管理局（FDA）批準格列本脲/二甲雙胍（Glucovance）格列吡嗪/二甲雙胍（Metaglip）羅格列酮/二甲雙胍（Avandamet）瑞格列奈/二甲雙胍 西格列汀/二甲雙胍,ADA/EASD