臨床藥理學(xué)藥物的臨床研究

1、主要內(nèi)容 藥物臨床研究的基本條件 I期臨床試驗研究 臨床隨機對照試驗研究人體生物利用度和生物等效性研究,第一節(jié) 藥物臨床研究的基本條件,臨床試驗（clinical trial）定義,指任何在人體（患者或健康志愿者）進行藥物的系統(tǒng)性研究，以證實或揭示試驗藥物的作用、不良反應(yīng)及/或試驗藥物的吸收、分布、代謝和排泄，目的是確定試驗藥物的療效與安全性。是臨床藥理學(xué)最基本、最重要的內(nèi)容和工作之一。范圍包括新藥臨床評價、老藥重新評

2、價以及新的臨床用藥方案研究等。,藥物臨床研究的基本條件,新藥臨床研究的申報與批準：新藥在進行臨床試驗之前，應(yīng)完成系統(tǒng)的藥學(xué)、藥理學(xué)及毒理學(xué)研究，然后呈報國家食品藥品監(jiān)督管理局審批。新藥的臨床研究經(jīng)批準后在國家藥物臨床試驗機構(gòu)進行。,藥物臨床研究的基本條件,臨床試驗單位及研究人員應(yīng)具備的條件：新藥的臨床研究經(jīng)批準后在國家藥品臨床試驗機構(gòu)進行，這些機構(gòu)應(yīng)具有較好的醫(yī)療條件及藥效、毒效等檢測條件；藥物臨床研究人員經(jīng)過嚴格的培訓(xùn)、具有較豐富臨床

3、經(jīng)驗及科研能力。,藥物臨床研究的基本條件,藥物臨床試驗中必須遵循的原則：必須完成臨床前研究；臨床研究必須在國家藥物臨床試驗機構(gòu)進行，必須由具備資格的人員負責(zé)和參與；必須制訂出完整的、詳細的臨床研究方案；臨床試驗方案必須獲得倫理委員會的批準；受試者選擇等的開展必須遵守國家指導(dǎo)原則的規(guī)定；試驗前，必須獲得受試者自愿簽署的知情同意書。,藥物臨床研究的分類,I期臨床試驗：初步的臨床藥理學(xué)及人體安全性評價試驗。觀察人體對于新藥的耐受程度和藥代動力

4、學(xué)特征。 II期臨床試驗：治療作用初步評價階段。其目的是初步評價藥物對目標(biāo)適應(yīng)證患者的治療作用和安全性，也包括為III期臨床試驗研究設(shè)計和給藥劑量方案的確定提供依據(jù)。,藥物臨床研究的分類,III期臨床試驗：治療作用確證階段。其目的是進一步驗證藥物對目標(biāo)適應(yīng)證患者的治療作用和安全性，評價利益與風(fēng)險關(guān)系，最終為藥品注冊申請的審查提供充分的依據(jù)。 IV期臨床試驗：新藥上市后應(yīng)用研究階段。其目的是考察在廣泛使用條件下的藥物的療效和不良反應(yīng)，

5、評價在普通或者特殊人群中使用的利益與風(fēng)險關(guān)系以及改進給藥劑量等。,藥物臨床研究的分類,生物等效性試驗：是指用生物利用度研究的方法，以藥代動力學(xué)參數(shù)為指標(biāo)，比較同一種藥物的相同或者不同劑型的制劑，在相同的試驗條件下，其活性成分吸收程度和速度有無統(tǒng)計學(xué)意義的人體試驗。,藥物臨床研究的要求（化學(xué)藥品）,屬注冊分類1和2的新藥：臨床試驗的最低病例數(shù)（試驗組）要求：I期為20～30例，II期為100例，III期為300例，IV期為2000例。屬

6、注冊分類3和4的新藥：應(yīng)當(dāng)進行人體藥代動力學(xué)研究和至少100對隨機對照臨床試驗；多個適應(yīng)證的，每個主要適應(yīng)證的病例數(shù)不少于60對；局部用藥且僅發(fā)揮局部治療作用的制劑，不吸收的口服制劑可免人體藥代動力學(xué)研究。,藥物臨床研究的要求（化學(xué)藥品）,屬注冊分類5的新藥：口服固體制劑應(yīng)當(dāng)進行生物等效性試驗，一般為18~24例；難以進行生物等效性試驗的口服固體制劑及其他非口服固體制劑，應(yīng)當(dāng)進行臨床試驗，臨床試驗的病例數(shù)至少為100對；緩釋、控釋制劑應(yīng)

7、當(dāng)進行單次和多次給藥的人體藥代動力學(xué)的對比研究和必要的治療學(xué)相關(guān)的臨床試驗，臨床試驗的病例數(shù)至少為100對；單一活性成分注射劑，臨床試驗的病例數(shù)至少為100對；多組分注射劑，臨床試驗的病例數(shù)至少為300例（試驗藥）；脂質(zhì)體、微球、微乳等注射劑，應(yīng)根據(jù)注冊分類1和2的要求進行臨床試驗。,藥物臨床研究的要求（化學(xué)藥品）,屬注冊分類6的新藥：口服固體制劑，應(yīng)當(dāng)進行生物等效性試驗，一般為18 ~ 24例；需要用工藝和標(biāo)準控制藥品質(zhì)量的，應(yīng)當(dāng)進行

8、臨床試驗，臨床試驗的病例數(shù)至少為100對。,第二節(jié) Ⅰ期臨床試驗研究,Ⅰ期臨床試驗的目的,研究人體對新藥的耐受程度，確定藥物的安全劑量范圍及其藥代動力學(xué)特征，為Ⅱ期臨床試驗安全有效的用藥方案的制定提供科學(xué)的依據(jù)。,Ⅰ期臨床試驗的內(nèi)容,人體耐受性試驗：觀察人體對藥物的耐受程度，也就是研究人體對新藥的最大耐受量或最大安全劑量以及試驗期間產(chǎn)生的不良反應(yīng)，是人體的安全性試驗。人體藥代動力學(xué)研究：通過給藥后藥物在人體體液（血漿、尿液等）濃度

9、的動態(tài)經(jīng)時變化特點，研究新藥的吸收、分布、代謝和排泄等體內(nèi)過程的規(guī)律。,人體耐受性試驗設(shè)計與要求,受試對象：選擇年齡18 ~ 40歲的健康志愿者（必要時也可選擇少量輕癥患者）為受試對象；通常男女各半，試驗人員應(yīng)注意性別與藥物耐受性有無明顯差異。試驗前經(jīng)體檢驗證符合要求者方可參加試驗。某些藥物因毒性反應(yīng)太大或藥效在患者的反應(yīng)與健康者差異較大（如抗癌藥、抗心率失常藥及降血壓藥等），可直接在患者進行試驗。,人體耐受性試驗設(shè)計與要求,初始劑量的

10、確定方法：有同樣藥臨床耐受性試驗資料，取其1/2起始量作為初始劑量；有同類藥臨床耐受性試驗資料，取其1/4起始量作為初始劑量；同類藥臨床有效量的1/10作為起始量；無臨床試驗相關(guān)資料，可用臨床前動物試驗結(jié)果推算，①Black well法：初始劑量不超過敏感動物L(fēng)D50的1/600或最小有效劑量的1/60。②改良Black well法：兩種動物L(fēng)D50的1/600及兩種動物長期毒性試驗中出現(xiàn)毒性劑量的1/60 ，這四者中取其最低量。③Do

11、llery法：最敏感動物的最有效劑量的1% ~ 2%及同類藥物臨床治療量的1/10。,人體耐受性試驗設(shè)計與要求,最大劑量的確定方法：以臨床應(yīng)用的同類藥（或結(jié)構(gòu)接近的藥物）單次最大劑量；采用臨床前動物長期毒性試驗中引起癥狀或臟器可逆性損害的劑量的1/10；）采用臨床前動物急性毒性試驗的最大耐受劑量的1/5 ~ 1/2。,標(biāo)準體重動物的由動物a到動物b的mg·kg-1 劑量折算表（表中數(shù)值為換算系數(shù)Rab）,注：例1 已知150

12、 g（標(biāo)準體重）大鼠用5 mg.kg-1，求成人（標(biāo)準體重）的用藥劑量。查表2，大鼠a行，成人b列的Rab=0.162，故成人的劑量=Db.Rab=d*0.162=0.81 mg.kg-1。 例2 已知20 g（標(biāo)準體重）小鼠用4 mg.kg-1，求8 g（標(biāo)準體重）犬的用藥劑量。查表2，小鼠a行，犬b列的Rab=0.150，故犬的劑量=Db.Rab=4*0.150=0.600 mg.kg-1。 例3

13、 已知8 kg（ 標(biāo)準體重）比格犬用00.68 mg.kg-1，求22 g小鼠、38 g老齡鼠的用藥劑量。（1）查表2，犬a(chǎn)行，小鼠b列的Rab=6.67，故20 g小鼠的劑量=Db.Rab=0.68*6.67=4.536 mg.kg-1；（2）現(xiàn)22 g小鼠與標(biāo)準體重相差不到20%，按體重用4.536 mg.kg-1，基本可行。根據(jù)標(biāo)準體重W標(biāo)=20 g，實際體重Wb=22 g，B=22/20=1.1，查表3，Sb=0.969，故劑

14、量=Db’.Rab.Sb=0.68*6.67*0.969=4.395 mg.kg-1，與前劑量相差不到3%；（3）38 g老齡鼠：根據(jù)B=38/20=1.9，查表3，Sb=0.807，故劑量=Db’.Rab.Sb=0.68*6.67*0.807=3.660 mg.kg-1，該劑量也可用于31 ~ 46 g的老齡鼠。,人體耐受性試驗設(shè)計與要求,試驗分組及劑量遞增：在初始劑量至最大劑量一般設(shè)4 ~ 6個劑量組為宜；劑量組間開始遞增快，以后按

15、+1/3遞增，即+100%，+67%，+50%，+30% ~ +35%；試驗時，劑量由小到大，逐組進行，不得在同一受試者中進行劑量遞增的連續(xù)耐受性試驗；在低劑量時，每組可僅試驗2 ~ 3例，接近治療量時，每組6 ~ 8例。,人體耐受性試驗設(shè)計與要求,給藥途徑：應(yīng)與預(yù)期的臨床用藥一致。觀察指標(biāo)：全面的臨床（癥狀、體征）及室驗室檢查等。其他：為了排除研究過程中暗示產(chǎn)生的頭暈、胃腸道不適等主觀癥狀的干擾，在各組受試者中可少數(shù)人服用安慰劑（

16、雙盲法）；統(tǒng)計學(xué)分析應(yīng)與臨床實際相結(jié)合；要重視個例的檢測數(shù)值異常。,人體藥代動力學(xué)研究設(shè)計與要求,受試對象：每組受試者要求8 ~ 12例，其余與人體耐受性試驗相同。劑量設(shè)計：在人體耐受性試驗證明無明顯不良反應(yīng)及擬推薦臨床應(yīng)用的劑量范圍；通常設(shè)低、中、高三個劑量。高劑量必須接近或等于人體耐受性試驗確定的最大安全劑量；中劑量宜為預(yù)期的臨床常用劑量。,人體藥代動力學(xué)研究設(shè)計與要求,給藥途徑：應(yīng)與預(yù)期的臨床用藥一致。分析方法：應(yīng)選用靈敏度高

17、、專屬性強、誤差小的分析方法，目前以HPLC、LC-MS最常用；主要測定原形藥或/及其活性代謝物的血、尿濃度。分析方法確證要求：特異性；標(biāo)準曲線和定量范圍；定量下限；精密度與準確度；樣品穩(wěn)定性；提取回收率；質(zhì)控。,人體藥代動力學(xué)研究設(shè)計與要求,血漿樣本采集單次給藥：用藥前采空白血樣品，采樣點應(yīng)包括給藥后的吸收相、峰濃度附近和消除相。一般在吸收相至少需要2 ~ 3個采樣點，峰濃度附近至少需要3個采樣點，消除相至少需要3 ~ 5個采樣點

18、。一般不少于11 ~ 12個采樣點。多次給藥：連續(xù)測定3次（一般為連續(xù)3天的）谷濃度（給藥前）以確定已達穩(wěn)態(tài)濃度，采樣點最好安排在早上空腹給藥前。當(dāng)確定已達穩(wěn)態(tài)濃度后，在最后一次給藥后，采集一系列血樣，包括各時相（同單次給藥）。,人體藥代動力學(xué)研究設(shè)計與要求,尿液樣本采集：應(yīng)收集給藥前尿樣及給藥后不同時間段的尿樣；每次應(yīng)排空膀胱，并記錄總尿量；取樣點應(yīng)根據(jù)人體藥代動力學(xué)預(yù)試驗的結(jié)果確定，應(yīng)包括人體藥代動力學(xué)時間點的全過程。,人體藥代動

19、力學(xué)研究設(shè)計與要求,藥代動力學(xué)參數(shù)的估算和評價：根據(jù)血藥濃度-時間數(shù)據(jù)進行藥代動力學(xué)參數(shù)的計算；主要藥代動力學(xué)參數(shù)，單次給藥有：tmax（實測值），Cmax（實測值），AUC0→t，AUC0→∞，Vd或Vd/F，Kel、t1/2，MRT、CL或CL/F；多次給藥有： tmax 、(Css)min、 (Css)max、 (Css)av 、t1/2、CL或CL/F、AUCss及DF等；對藥代動力學(xué)參數(shù)進行分析，說明其臨床意義，并對Ⅱ期臨床研

20、究方案提出建議；從尿藥濃度估算藥物經(jīng)腎排泄的速率和總量。,第三節(jié) 臨床隨機對照試驗研究,臨床隨機對照試驗研究,Ⅱ期、Ⅲ期、Ⅳ臨床試驗以及臨床研究中不屬于前二者的其他臨床隨機對照試驗研究，其目的各有不同，但其隨機、盲法、對照設(shè)計的核心是一致的，因此，著重介紹臨床隨機對照設(shè)計的基本原則與方法。,臨床隨機對照試驗研究設(shè)計原則,明確研究目的：提出本次臨床研究所要解決的問題，以便進行合理的設(shè)計，研究結(jié)束時能對問題作出回答。 代表性：指受試對

21、象應(yīng)按統(tǒng)計學(xué)中樣本抽樣，應(yīng)符合總體規(guī)律的原則。重復(fù)性：目的是經(jīng)得起重復(fù)驗證，試驗結(jié)果準確可靠。 隨機性：要求試驗中兩組患者的分配是均勻的，不隨主觀意志為轉(zhuǎn)移。合理性：指試驗設(shè)計既要符合專業(yè)要求與統(tǒng)計學(xué)要求，又要切實可行。,臨床隨機對照試驗研究設(shè)計方法,隨機：受試者被隨機分配到試驗組和對照組，以排除分組中的偏性，均衡組間的影響預(yù)后的因素；為更好保證可比性，可采用分層隨機。隨機的方法常用隨機數(shù)字表，也可利用計算機產(chǎn)生隨機數(shù)字，或抽簽。

22、 配對：異體配對，以預(yù)后因素作為配對條件，如把同年齡段(如相差＜5歲)、同性別、同病型或分期的受試者配成對，使一些重要的預(yù)后因素在組間的差異減低到最?。蛔陨砼鋵?，同一受試者先后接受兩種不同的處理(也稱自身前后對照)；也同一受試者不同部位(如左右對稱部位)接受不同的處理。,臨床隨機對照試驗研究設(shè)計方法,交叉：同時期隨機對照和自身前后對照結(jié)合的特殊形式，兼有兩者的優(yōu)點及缺點；為更好保證可比性，可采用分層隨機。隨機的方法常用隨機數(shù)字表，也可

23、利用計算機產(chǎn)生隨機數(shù)字，或抽簽。 撤藥：用來觀察長期服藥的患者，在停藥或減量后對效果的影響和反應(yīng)，評價藥物的有效持續(xù)時間、是否必需終身服藥、確定并排除致病因素等。多中心：由一位主要研究者總負責(zé)，多位研究者參與，按同一試驗方案在不同地點和單位同時進行的臨床試驗。,臨床隨機對照試驗研究設(shè)計方法,對照 空白對照：對照組不施加任何處理因素。 安慰對照：安慰劑是一種不含活性藥物的制劑，并加工成大小、形狀、顏色等均與試驗藥物一樣。安慰劑對患

24、者來說，本身沒有效能，但可能產(chǎn)生效果或不良反應(yīng)。標(biāo)準對照：也稱陽性對照。在設(shè)立對照時，必須選擇公認的、效果好的方法作為標(biāo)準對照。雙模擬對照：如果兩組的劑型不同，但又要雙盲，這時可用雙模擬對照，實際上是同時使用不同制劑的標(biāo)準對照和安慰對照。,臨床隨機對照試驗研究設(shè)計方法,盲法 不盲：受試者和研究者均知道分組情況。 單盲：受試者或研究者一方被盲，未盲者的偏性依然可能產(chǎn)生。 雙盲：受試者和研究者均不知道分組情況，保證資料的獲取和評價

25、不偏不倚，客觀地進行。 三盲：在雙盲的基礎(chǔ)上，數(shù)據(jù)分析人員也不知道分組情況，全部資料統(tǒng)計分析結(jié)束后再揭盲。,臨床隨機對照試驗研究設(shè)計方法,受試者的選擇：診斷標(biāo)準、入選標(biāo)準、排除標(biāo)準、退出標(biāo)準、剔除標(biāo)準。 試驗例數(shù)的估算：按統(tǒng)計學(xué)方法計算各組所需例數(shù)；臨床試驗的最低例數(shù)，Ⅱ期為100例，Ⅲ期為300例，Ⅳ期為2000例（對照組另計）；一般藥品進行隨機對照臨床試驗不少于100對，多個適應(yīng)證的，每個主要適應(yīng)證的病例數(shù)不少于60對。,臨床

26、隨機對照試驗研究設(shè)計方法,試驗組和對照組的干預(yù)措施及安排：應(yīng)詳細說明給藥途徑、劑量、次數(shù)、療程等。臨床和實驗室檢查：檢查項目的設(shè)置要與試驗的目的相關(guān)，還要考慮費用和時間的問題。療效判斷標(biāo)準：可以用某一項重要指標(biāo)，如治愈率作為療效判斷標(biāo)準；也可采用幾項指標(biāo)反映療效，如生存率、復(fù)發(fā)率、遠處轉(zhuǎn)移率；或者采用多因素分析，對結(jié)果進行判斷；還可綜合多項指標(biāo)，如癥狀、體征、實驗室檢查、病因?qū)W指標(biāo)等，形成一項最終判斷結(jié)果，如痊愈、顯效、好轉(zhuǎn)、無效。

27、任何標(biāo)準應(yīng)科學(xué)、專業(yè)、合理，易被同行專家接受。,臨床隨機對照試驗研究設(shè)計方法,不良反應(yīng)的處理、記錄及判斷：藥物臨床研究的不良事件必須按我國《藥品不良反應(yīng)報告和監(jiān)測管理辦法》有關(guān)要求進行處理。結(jié)果分析：分析統(tǒng)計人員要對數(shù)據(jù)類型、分布有正確的認識，嚴格按統(tǒng)計學(xué)要求對數(shù)據(jù)進行處理，選擇正確的方法進行分析。 質(zhì)量控制和質(zhì)量保證：統(tǒng)一各種標(biāo)準、儀器、操作；制定各種標(biāo)準操作規(guī)程（SOP）并嚴格遵照執(zhí)行。,第四節(jié) 人體生物利用度和生物等效性研

28、究,人體生物利用度（BA）和生物等效性研究(BE) 與臨床隨機對照試驗的區(qū)別,評價指標(biāo)不同：BA及BE是以血藥濃度為指標(biāo)，間接療效與不良反應(yīng)一致，而臨床隨機對照試驗是直接觀察參比藥和受試藥的直接療效和不良反應(yīng)。適用范圍較窄：臨床隨機對照試驗可用于各種給藥途徑的制劑（包括局部用藥及全身用藥）或不同用藥方案和不同藥物間比較，但BA及BE試驗主要用于同一種藥物的口服固體制劑的評價。簡便易行：BA及BE方法簡單，受試例數(shù)少，受試選擇方便，能

29、大量節(jié)省試驗中耗費的人力、時間和經(jīng)濟。,人體生物利用度和生物等效性研究設(shè)計,受試對象及人數(shù)：多為男性，18 ~ 24例，其余與人體耐受性試驗同。參比制劑：絕對生物利用度研究，需選擇靜脈注射劑作參比制劑；相對生物利用度研究，可選擇國內(nèi)已批準上市相同劑型藥物中的原創(chuàng)藥、上市主導(dǎo)產(chǎn)品、 相同藥物的其他藥劑學(xué)性質(zhì)相近的上市劑型。給藥途徑與劑量：給藥途徑必需與該制劑供臨床應(yīng)用時的途徑一致。一般采用該制劑臨床治療的劑量。,人體生物利用度和生物等

30、效性研究設(shè)計,給藥方案：采用自身交叉對照隨機分組的方法進行給藥，而不采用按藥物分批先后給藥的方法，目的是排除每種制劑因排列順序而造成的差異。 單劑量給藥：參比劑與受試劑按雙周期隨機交叉設(shè)計。如研究某一種制劑的相對生物利用度時，采用雙周期隨機交叉方法；如同時對兩個受試制劑進行相對生物利用度試驗時，則采用拉丁方設(shè)計方法。 多劑量給藥：交叉給藥方法，以該制劑臨床用藥方案給予。,人體生物利用度和生物等效性研究設(shè)計,血（尿）藥濃度測定方法：同

31、“人體藥代動力學(xué)研究”。 取樣時間：同“人體藥代動力學(xué)研究”。,人體生物利用度和生物等效性研究設(shè)計,藥代動力學(xué)參數(shù)計算：一般用非房室數(shù)學(xué)模型分析方法來估算藥代動力學(xué)參數(shù)。單次給藥：提供所有受試者使用受試制劑和參比制劑的AUC0→t，AUC0→∞、Cmax、tmax、t1/2、CL、Vd、F等參數(shù)及其平均值和標(biāo)準差。 Cmax和tmax均以實測值表示。AUC0→t以梯形法計算；AUC0→∞ ＝ AUC0→t ＋Ct/λz ；F＝（A

32、UCT×DR/AUCR×DT）×100% （AUCT、AUCR分別為T 和R 的AUC；DR、DT分別為T和R的劑量）,人體生物利用度和生物等效性研究設(shè)計,藥代動力學(xué)參數(shù)計算：一般用非房室數(shù)學(xué)模型分析方法來估算藥代動力學(xué)參數(shù)。多次給藥：提供受試制劑和參比制劑的三次谷濃度數(shù)據(jù)（Cmin），達穩(wěn)態(tài)后的AUCss、Css-max、Css-min、Tss-max、t1/2、F、DF等參數(shù)。當(dāng)受試制劑與參比制劑

33、劑量相等時，F(xiàn)＝AUCss T/AUCss R×100%（式中AUCss T 和AUCss R分別為T和R穩(wěn)態(tài)條件下的AUC）,人體生物利用度和生物等效性研究設(shè)計,統(tǒng)計分析及生物等效性評價對數(shù)轉(zhuǎn)換：AUC和Cmax在進行等效性檢驗前需作對數(shù)轉(zhuǎn)換。 生物等效性試驗的統(tǒng)計分析方法：采用方差分析和雙單側(cè)t 檢驗相結(jié)合的方法。方差分析法主要觀察制劑間、個體間和用藥周期間的藥動學(xué)參數(shù)有無統(tǒng)計學(xué)意義；通過雙單側(cè)t檢驗判斷兩種制劑是否生