神經保護研究進展及年日本大樣本病例分析畢齊

1、神經保護治療研究進展,主要內容,一、神經保護劑研究二、必存臨床研究進展三、必存安全性評價,卒中治療原則,預防急性期治療有效途徑：血管再通+神經保護搶救缺血腦組織防止遲發(fā)性神經壞死和再灌注損傷防止腦缺血的擴展和復發(fā)康復治療，提高生活質量,,急性缺血性腦卒中治療最重要的策略,譚燕等 中華神經科雜志 2004；37：175,時間就是大腦,血管重建 神經保護,2007AHA缺血性卒中急性期管理指南,Stroke 2007

2、;38:1655-1711,多數神經保護劑：實驗室有效-臨床試驗無效,Norio Tanahashi，Yasuo Fukuuchi,Internal Medicine, 2002, Vol 41, No.5, 337-343.,神經保護目的,增加對缺血的抵抗，等待再灌注的恢復：手段：自然恢復 干預—化學或機械,神經保護方法,減少傷害48小時內不要輸含糖液體避免高熱盡快恢復灌注,保護神經元亞低

3、溫神經保護劑,神經保護途徑,減少缺血和再灌注產生的細胞效應興奮性氨基酸：谷氨酸鹽鈣跨膜內流自由基凋亡炎性反應膜損傷,尋找有效的神經保護劑,抗腦水腫藥物70年代鈣離子調節(jié)劑80~90年代興奮性氨基酸調節(jié)劑90年代,Summary of Neuroprotectants,Neuropharmacol xx (2008) 1-27,神經保護劑——尼莫地平,尼莫地平在蛛網膜下出血的病人中用來防止缺血性卒中。大量的

4、臨床試驗中，結果普遍陰性。meta分析沒有發(fā)現治療收益。隨后，Horn等治療了卒中后6小時之內的病人且沒有發(fā)現尼莫地平的收益。在某些病例中，用尼莫地平治療的病人比對照組病人的結果差。推測更差的結果是繼發(fā)于尼莫地平的抗高血壓的作用。,神經保護劑—鈣離子拮抗劑,氟桂利嗪，依拉地平和達羅地平的試驗也是陰性的。對鈣離子拮抗劑的系統綜述沒有發(fā)現這些藥物在改善卒中預后方面有效性的證據。,神經保護劑 —興奮性氨基酸（受體）拮抗劑,N－甲基－D

5、－天冬氨酸拮抗劑的臨床試驗大多數是陰性 NMDA拮抗劑AR－R15896AR的副作用，包括精神紊亂癥，是病人無法忍受的。 ZK200775的先期試驗表明該藥物導致意識降低和可能的神經學惡化。,N- 甲基-D-門冬氨酸（NMDA）拮抗劑,系統回顧：largely negative results， high rates serious adverse experiences,神經保護劑—鎂,在一系列臨床研

6、究中測試了鎂。盡管先期的研究表明鎂可以很好的耐受且可改善結果，隨后的更大的臨床試驗是陰性的。但該試驗是在卒中發(fā)生后12h給的藥。另一個研究正在測試在早期給藥的作用。,神經保護劑——膜穩(wěn)定劑,胞二磷膽堿在一些臨床研究中沒有表明治療的益處。隨后的meta分析報道如果該藥物在發(fā)病后24小時內開始可能對具有中等程度到嚴重卒中的病人有幫助。此結果不認為是確定性的，GM1——神經節(jié)苷脂也是可穩(wěn)定細胞膜，沒有表明治療的改善了的結果。對此藥物的

7、綜述沒有表明任何收益。,神經保護劑——抗炎,恩莫單抗（胞內粘附分子－1拮抗劑）的隨機試驗發(fā)現了包括死亡在內較差的結果，在接受該藥物的病人中增加。另一個試驗測試了一個中性粒細胞抑制因子，盡管該藥物是安全的，它沒有改善結果。,神經保護劑—其他,腦活素小規(guī)模試驗，認為其是一個具有潛在的神經營養(yǎng)和神經保護作用的藥物，是安全的且可改善結果。曲弗明（成纖維細胞生長因子）早期研究顯示矛盾的結果。一個研究發(fā)現該試劑是可以忍受的，但是另一個研究顯示了

8、治療的病人中的較高的死亡率。,神經保護劑—其他,其它的神經保護劑正在被試驗，包括促紅細胞生成素，干擾素－β，腺苷A，受體拮抗劑，和一氧化氮合成酶抑制劑。在急性缺血中體溫降低是潛在的方法，可降低腦代謝和保護神經元。但是一個綜述發(fā)現物理的或化學的降溫沒有改善急性缺血性卒中后的結果。,自由基清除劑NXY-059,自由基清除劑NXY-059曾給神經保護劑帶來希望；2006年SAINT I研究報告，與安慰劑相比NXY-059顯著改善90天mR

9、S評分的整體分，但未能改善NIHSS評分；但同年10月報告SAINT II試驗中“試驗藥物NXY-059未能實現其預期目標即與安慰劑相比統計學上顯著減少卒中所致的殘疾，包括治療時間在內的亞組分析也未顯示治療獲益。,中國急性缺血性腦卒中治療指南 2010年,鈣拮抗劑、興奮性氨基酸拮抗劑、神經節(jié)苷酯和NXY-059等在動物實驗中的療效都未得到臨床試驗的證實。胞二膦膽堿是一種細胞膜穩(wěn)定劑，幾項隨機雙盲安慰劑對照試驗對其在腦卒中急性期的療效

10、進行了評價，單個試驗都顯示差異無統計學意義；,《中華神經科雜志》2010年2月刊,中國急性缺血性腦卒中治療指南 2010年,依達拉奉是一種抗氧化劑和自由基清除劑，國內外多個隨機雙盲安慰劑對照實驗，提示依達拉奉可改善急性腦梗死的功能結局并安全。,《中華神經科雜志》2010年2月刊,依達拉奉的作用機制-自由基清除作用,依達拉奉作用機制-充分穿透血腦屏障,分子式　C10H10N2O分子量　174.20親脂性基團,,3小時狗血漿和腦脊液中藥

11、物濃度變化,BBB特性：阻止了分子大、水溶性、與血漿蛋白結合物質的進入,Takamatsu Y, Watanabe T: Studies on the concentrations of 3-methyl-1-phenyl-2-pyrazolin-5-one (MCI-186) in dog plasma and cerebral spinal fluid. Jpn Pharmacol Ther 1997;25(suppl):

12、1793–1797.,,17年的研發(fā)和前期工作，2001年6月在日本上市上市的第一年度即有約99,000名患者被處方使用該藥，銷售額超270億日元；15個月內增加到146,000名患者，目前已有三十萬患者使用。成為日本臨床腦梗塞急性期治療的一線藥物。應用領域已經延伸至神經外科、心血管科、胸外科、急癥科等。被日本中央社會保險醫(yī)學委員會授予革新獎。,依達拉奉在日本的研發(fā)及臨床應用情況,必存學術地位,2004 年《日本腦卒中治

13、療指南》指出 依達拉奉是目前唯一有效的腦保護劑【推奨】脳梗塞（血栓癥、塞栓癥）急性期の治療法として脳保護作用が期待される薬剤（エダラボン，依達拉奉）を投與することが勧められる（グレードB）。,2007年（成都）中國腦血管專家共識必存是目前唯一 被證實有效的神經保護劑,2007年美國《缺血性卒中早期處理防治指南》指出依達拉奉可改善急性缺血性卒中預后。,2010年中國急性缺血性腦卒中治療指南依達拉奉能改善急性

14、腦梗死的預后并且較安全。,主要內容,一、神經保護劑研究二、必存臨床研究進展三、必存安全性評價,國內二期臨床,上海華山醫(yī)院呂傳真教授、董強教授等于2003年牽頭五家醫(yī)院完成,國內二期臨床,上海華山醫(yī)院呂傳真教授、董強教授等于2003年牽頭五家醫(yī)院完成,,溶栓與神經保護劑聯合應用日本大樣本依達拉奉與rt-PA聯用病例分析,小林祥泰 《日本腦卒中病例分析大全（2009） 》,1. 阿司匹林不應被視為其他卒中急性治療的代替，包括靜

15、脈rt－PA（III 類，證據水平B）。本建議與以前的指南相同。2. 不推薦用阿司匹林作為溶栓治療24 小時內的輔助治療（III 類，證據水平A）。本項建議與以前的指南相同。3. 不推薦氯吡格雷單獨或與阿司匹林組合用于治療急性缺血性卒中（III 類，證據水平C）。本項建議是新加的。工作組支持急診給予氯吡格雷治療急性卒中患者的科研試驗。4. 不推薦在臨床試驗之外靜脈給予抑制糖蛋白IIb/IIIa 受體的抗血小板藥（III 類，證據水

16、平B）。 本項建議是新加的。,成人缺血性卒中早期治療指南 2007,溶栓后的治療“空白”？,,溶栓治療,溶栓時間窗內,阿司匹林,溶栓后24小時,,,,,,神經保護劑依拉達奉？,,,背景匯總全日本截止2007年記錄在案的急性腦卒中病例共計47782例入選條件發(fā)病后3小時之內到醫(yī)院就診的病人NIHSS：5~22分（n=4174）,溶栓與神經保護劑聯合應用日本大樣本依達拉奉與rt-PA聯用病例分析,小林祥泰 《日本腦卒中病例分

17、析大全（2009） 》,出院前后JSS、NIHSS改善程度比較（一）,小林祥泰 《日本腦卒中病例分析大全（2009） 》,依達拉奉與rt-PA聯用組（T+E+）與未用依達拉奉和rt-PA組（T-E-）比較，JSS和NIHSS變化有統計學差異。,出院前后JSS、NIHSS改善程度比較（二）,小林祥泰 《日本腦卒中病例分析大全（2009） 》,出院時mRS比較,依達拉奉與rt-PA聯用組（T+E+）組比單用rt-PA組出院時mRS低

18、分病人的比例高（預后較好） 。,小林祥泰 《日本腦卒中病例分析大全（2009） 》,,,Journal of Stroke and Cerebrovascular Diseases, Vol. -, No. - (---), 2011: pp 1-4,rt-PA與依達拉奉聯合治療超早期腦梗死,神經保護劑＋溶栓治療，可能達到延長治療時間窗、增強溶栓效果的作用入選標準 發(fā)病4.5h內的急性腦梗死 NIHSS<

19、;25研究方法 單純溶栓組（44例）：rt-PA靜脈注射，0.6mg/kg 聯合治療組（45例）：rt-PA靜脈滴入同時給予 必存 30mg bid,張新宇，王力平，樊東升 等《中華神經科雜志》2008,Vol.41,No.3,rtPA與依達拉奉聯合治療超早期腦梗死（二）,張新宇，王力平，樊東升 等《中華神經科雜志》2

20、008,Vol.41,No.3,超早期使用rt-PA與依達拉奉聯合的治療方案可以從提高溶栓療效和延長時間窗兩個角度使缺血性腦卒中患者受益,Stroke雜志精選文章,依拉達奉在腦出血方面的研究,Edaravone may render thrombolytic therapy safer for the administration of rtPA in patients with ischemic stroke.,Kenji Yagi，

21、MD et al. Stroke. 2009；40：626-631,Stroke雜志精選文章,必存治療急性腦出血病人的臨床療效評價,《上海醫(yī)學》2006.9 上海交大附屬第六人民醫(yī)院神經科 孫曉江,指標：神經功能評分（減分）,必存治療急性腦出血病人的臨床療效評價兩組臨床療效比較,*P<0.05,基本痊愈：減分率＞89%，ADL　0級；顯著進步：減分率＞46%，ADL?。薄臣?；進步：減分率≥18%；無變化：減分

22、率＜18%；惡化：治療后評分＞治療前評分，死亡。以基本痊愈和顯著進步兩項合計計算顯效率，以基本痊愈、顯著進步和進步三項合計計算有效率,康復期治療：神經保護劑有沒有嚴格的治療時間窗?,時間窗的提出: 溶栓藥, 特別是rt-PA的應用提出了時間窗的概念,即用藥的最晚時間，強調有效性和安全性, 特別是安全性。,上海長征醫(yī)院神經內科 趙忠新 2008年全國神經內科年會,必存治療時間窗/療程的確定,時間窗：時間是大腦—生理是大腦（個體差異與

23、統計學）PET研究發(fā)現: 人類腦梗死的“半暗帶”可達48小時；功能核磁研究發(fā)現: 缺血“半暗帶”可長達數天至兩周；SPECT發(fā)現過度灌注可持續(xù)10-20天（持續(xù)產生自由基）；根據經驗，必存應用的時間窗為72小時或更長；而療程可持續(xù)兩周左右，以防止神經細胞的遲發(fā)型壞死。,北京宣武醫(yī)院 凌峰 北京協和醫(yī)院 崔麗英教授 文獻觀點,* Kikuchi K, Kawahara K, Tancharoen S, et al. T

24、he free radical scavenger edaravone rescues rats from cerebral infarction by attenuating the release ofhigh-mobility group box-1 in neuronal cells. J Pharmacol Exp Ther 2009;329:865–74.*Kikuchi K, Tancharoen S, Matsuda

25、 F, et al. Edaravone attenuates cerebralischemic injury by suppressing aquaporin-4. Biochem Biophys Res Commun2009;390:1121–5.*Watanabe , Tanaka M, Watanabe K, Takamatsu Y, Tobe A. Research anddevelopment of the free

26、 radical scavenger edaravone as a neuroprotectant.Yakugaku Zasshi 2004;124:99–111 [in Japanese].*The Edaravone Acute Brain Infarction Study Group. Effect of a novel freeradical scavenger, edaravone (MCI-186), on acute

27、 brain infarction. Randomized, placebo-controlled, double-blind study at multicenters. Cerebrovasc Dis 2003;15:222–9.*Zhang N, Komine-Kobayashi M, Tanaka R, Liu M, Mizuno Y, Urabe T. Edaravone reduces early accumulation

28、 of oxidative products and sequentialin?ammatory responses after transient focal ischemia in mice brain. Stroke2005;36:2220–5.*Unno Y, Katayama M, Shimizu H. Does functional outcome in acute ischaemicstroke patients

29、correlate with the amount of free-radical scavenger treatment?A retrospective study of edaravone therapy. Clin Drug Investig 2010;30(3):143–55.,*Lapchak PA, Zivin JA. The lipophilic multifunctional antioxidant edaravone

30、 (radicut) improves behavior following embolic strokes in rabbits: a combination therapy study with tissue plasminogen activator. Exp Neurol 2009;215:95–100.* Wang CX, Shuaib A. Neuroprotective effects of free radical s

31、cavengers in stroke. Drugs Aging 2007;24:537–46.*Green AR, Shuaib A. Therapeutic strategies for the treatment of stroke. Drug Discov Today 2006;11:681–93.*Yagi K, Kitazato KT, Uno M, et al. Edaravone, a free radical sc

32、avenger, inhibits MMP-9-related brain hemorrhage in rats treated with tissue plasminogen activator. Stroke 2009;40:626–31.*Nakamura T, Kuroda Y, Yamashita S, et al. Edaravone attenuates brain edema and neurologic de?cit

33、s in a rat model of acute intracerebral hemorrhage. Stroke 2008;39:463–9.,Journal of Stroke and Cerebrovascular Diseases, Vol. -, No. - (---), 2011: pp 1-6,主要內容,一、神經保護劑研究二、必存臨床研究進展三、必存安全性評價,Edaravone Acute Infarction

34、 Study Group, Cerebrovascular Diseases 2003;15(3):222-9,日本三期臨床不良反應,國內二期臨床不良事件與不良反應（N=213）,必存臨床應用安全性評價,目的: 回顧分析依達拉奉治療急性腦梗死等國內文獻資料中依達拉奉不良反應, 了解依達拉奉不良反應的發(fā)生率及安全性。方法: 計算機檢索Pubmed 《中國生物醫(yī)學文獻數據庫》及所獲文獻的參考文獻,對8833例數據進行不良反應分析,同時對急

35、性腦梗死病人行隨機對照試驗來全面分析依達拉奉的安全性,《中華神經科雜志》 2009 年7 月第 42 卷第 7 期 Chin J Neurol,July 2009,vol.42,NO.7丁新生 印衛(wèi)兵 柏建嶺 等南京醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院,必存臨床應用安全性評價,結果:藥物不良反應最多見的是輕度轉氨酶升高,皮疹及腎功能的損害,急性腦梗死病人行隨機對照試驗顯示依達拉奉及對照組無顯著差異。結論:輕度轉氨酶升高,皮疹和腎功能的損害是

36、依達拉奉最常見的藥物不良反應, 其發(fā)生率很低,臨床應用較為安全。,《中華神經科雜志》 2009 年7 月第 42 卷第 7 期 Chin J Neurol,July 2009,vol.42,NO.7丁新生 印衛(wèi)兵 柏建嶺 等南京醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院,結果（N=8833）,處理對策,日本多領域研究與應用,Cardiovascular Therapeutics 26 (2008) 101–114,日本方面已經在急性期腦梗塞、腦出血

37、、顱腦損傷、動脈瘤手術、腦梗康復期、心梗術后、糖尿病周圍病變、肝臟移植、腎病、神經性耳聾等等方面均已廣泛應用，并已積累大量的文獻及數據，證實了此藥具備廣闊的應用潛力。,必存,國內首家獲準上市的依達拉奉注射液9年的臨床用藥經驗，累積150萬病例使用經驗國內外相關文獻累積達1800篇，內容涉及腦出血、蛛網膜下腔出血、顱腦外傷、動脈瘤手術、脊髓損傷、肌萎縮側索硬化癥 、CO中毒、斷指再植、失血性休克等眾多治療領域 安全性和有效性得到專家

38、一致認可,2009日本依達拉奉大樣本病例分析,背景,數據來源： 《2009腦梗死數據大匯集》——匯總全日本截止2007年記錄在案的急性腦卒中病例共計47782例研究目的：回顧性分析依達拉奉單藥或與其它藥物聯用對急性腦梗死患者療效和預后的影響,目錄,依達拉奉與rt-PA聯用的病例分析依達拉奉與奧扎格雷聯用的病例分析依達拉奉用藥天數對腦梗死預后影響的分析,研究對象,發(fā)病后3小時之內到醫(yī)院就診的急性腦卒中病人NIHSS： 5~

39、22分,NIHSS5~22分腦梗死分型,共計4174例,依達拉奉與rt-PA聯用后NIHSS、JSS變化,T－E－為：未進行rt-PA療法、未使用依達拉奉藥劑。T-E+為：單獨使用依達拉奉藥劑。T＋E－為：單獨使用rt-PA療法。T+E+為：rt-PA療法、依達拉奉兩種療法合用。,使用rt-PA病人出院時mRS分析,使用rt-PA的病人加用依達拉奉后可改善mRS評分,使用rt-PA病人出血性梗死分析,使用rt-PA的病人加用依達拉奉后

40、重度出血性梗死減少,使用rt-PA病人出血性梗死重癥度分析,rt-PA與依達拉奉聯用的病人重度出血性梗死較少,目錄,依達拉奉與rt-PA聯用的病例分析依達拉奉與奧扎格雷聯用的病例分析依達拉奉用藥天數對腦梗死預后影響的分析,研究對象,發(fā)病后24小時之內到醫(yī)院就診的急性腦卒中患者非心源性腦梗死患者奧扎格雷單用或與依達拉奉聯用的患者,共計3,585例,研究對象臨床基線情況,奧扎格雷與依達拉奉聯用療效分析,各項指標在使用依達拉奉后均有所

41、改善,所有病例出院時mRS>3患者相關因素分析,mRS>3血栓性梗死患者相關因素分析,mRS>3腔隙性梗死患者相關因素分析,目錄,依達拉奉與rt-PA聯用的病例分析依達拉奉與奧扎格雷聯用的病例分析依達拉奉用藥天數對腦梗死預后影響的分析,研究對象,不同類型的缺血性腦卒中患者按使用依達拉奉的天數分為3組：未使用依達拉奉：0日使用依達拉奉7天以內：1~7日使用依達拉奉8~14天：8~14日,短暫性腦缺血發(fā)作（TI

42、A）,入院時NIHSS,出院時NIHSS變化,*,*,*,*,*:P<0.001,與未使用依達拉奉組相比,腔隙性腦梗死,入院時NIHSS,出院時NIHSS變化,*:P<0.001,與未使用依達拉奉組相比,動脈粥樣硬化血栓性梗死,入院時NIHSS,出院時NIHSS變化,*:P<0.001,與未使用依達拉奉組相比,心源性腦栓塞,入院時NIHSS,出院時NIHSS變化,*:P<0.001,與未使用依達拉奉組相比#: