進展性缺血性卒中與慢性腦供血不足

1、吉林大學第一醫(yī)院神經內科饒明俐,進展性缺血性卒中與慢性腦供血不足,,進展性缺血性卒中,（一）現(xiàn)狀定義及病因尚未完全清楚， 存在爭議常規(guī)治療效果不明顯,（二）進展時間,48小時？1周？2周？早期進展性卒中（EPS）：3d內；晚期進展性卒中（LPS）4d~7d,（三）進展程度,歐洲進展性卒中研究組（EPSS）：采用Scandinvian Stroke Scale（SSS）評分認為上、下肢運動、眼球運動、意識水平下降2分，或

2、語言功能下降3分，或死亡者即為進展性卒中。美國以NIHSS評分標準：評分下降2分或3分為進展性卒中。加拿大以Canadian Neurological Scale （CNS）評分，認為發(fā)病48h內，評分降低1分為早期進展性卒中。,（四）進展性卒中的發(fā)病率： 國外統(tǒng)計為9.8%~43% 哈佛卒中登記處資料為20.2%（95/471）（五）進展的癥狀（EPSS）

3、 意識水平進展56% 上肢運動進展40% 下肢運動進展48% 眼球運動進展18% 語言功能進展12%,（六）OCSP亞型出現(xiàn)進展性卒中的情況,全前循環(huán)梗死 （TACI）41.9%部分前循環(huán)梗死（PACI） 6.3%后循環(huán)梗死 （POCI）21.7%腔隙性腦梗死 （LACI）26.2

4、%,（七）進展性卒中的發(fā)生機制及相關因素,血栓繼續(xù)擴大、蔓延：多見于動脈粥樣硬化的較大A低灌注區(qū)擴大：多見于放射冠梗死或分水嶺梗死，常有大血管狹窄或閉塞，側支循環(huán)不良血壓下降：不適當降壓，心臟病及血管調節(jié)功能障礙腦水腫其他：發(fā)熱（酸中毒↑、EAA釋放↑、凝血功能↑ ）；高血糖（無氧酵解↑ 、乳酸堆積↑ 、酸中毒↑ 、水腫↑ 、細胞壞死↑ ）；血粘度增高等。,（八）治療,常規(guī)治療：包括溶栓、降纖、降顱壓、抗血小板聚集，控制血糖、發(fā)

5、熱、糾正電解質紊亂等改善微循環(huán)，增加血流量：恩必普、擴容升壓（羥乙基淀粉等）,患者女，59歲，因左側肢體活動不靈3天入院。既往高血壓 病史10年，糖尿病病史5年。 入院查體：神清，左側中樞性面舌癱，左上肢肌力2級，左下肢肌力3級，左側肢體痛覺減退，左側病理反射陽性。 入院后給予抗血小板聚集，改善循環(huán)治療，病情仍進展。入院第3天病情達高峰，查體：神清，左側中樞性面舌癱，左上肢肌力0級，左下肢肌力2級，左側肢體痛

6、覺減退，左側病理反射陽性。 加用恩必普 2粒 4次/日 口服，治療8天出院。 出院查體：神清，顱神經查體未見異常，左上肢肌力3級，左下肢肌力4級，左側病理反射陽性。,病 例 1,1：132：263：35,1：162：383：34,病情達高峰,出院復查,1：梗死灶2：梗死周邊區(qū)域3：對側鏡像區(qū),高峰,出院,ml/100g/min,1,2,3,1,2,3,,患者男，58歲，因右側肢體無力伴言語不清兩天入院。既往

7、高血壓病史5年。 入院查體：神清，構音障礙，右側中樞性面舌癱，右上肢肌力4級，右下肢肌力5級，病理反射未引出。 入院后給予抗血小板聚集，改善循環(huán)治療，病情進展。入院第三天病情達高峰，查體：神清，構音障礙，右側中樞性面舌癱，右上肢肌力0級，右下肢肌力3級，右側病理反射陽性。 給予恩必普 2粒 4次/日 口服，治療9天出院。 出院查體：神清，言語欠清，右側中樞性面舌癱，右上肢肌力4級，右下

8、 肢肌力5級，右側病理反射陽性。,病 例 2,1：262：36,1：322：38,病情達高峰,出院復查,,,1：梗死灶及周邊區(qū)域2：對側鏡像區(qū),高峰,出院,ml/100g/min,1,2,1,2,慢性腦供血不足,CCCI概念的提出,CCCI=chronic cerebral circulation insufficiency最早期是由日本醫(yī)學家在20世紀90年代提出這個概念并不斷完善的。,CCCI提出的背景,CAS：是否作為疫病

9、單元爭論較大，WHO（1989）、美國（1990）、我國（1995）相繼從疾病分類中取消了這一類型。CCCI：客觀存在，檢查方法現(xiàn)代化。 1990年日本厚生省委托“腦動脈硬化性疾病的定義及診斷標準研究班”進行研究，提出CCCI這一診斷名稱。 1991年日本第16次腦卒中學會正式將這類疾病命名為“慢性腦供血不足”。永積等研究：發(fā)現(xiàn)既往診斷為CAS的197例中，只有12例符合CCCI的診斷標準。,慢性腦供血不足（CCCI

10、）——指的是大腦整體水平的血液供應減少（低于40-60ml/100g腦組織/每分鐘）的狀態(tài)，而非局灶性的大腦缺血經TCD、PET、SPECT證實有癥狀的CCCI患者，大腦皮質各部位CBF均低于同齡正常人,CCCI的癥狀,主觀上有頭暈、頭痛、頭沉的表現(xiàn)多為中老年（45歲以上）有不同程度的眼底動脈硬化表現(xiàn)無神經缺損定位體征的出現(xiàn)無頭顱CT/MRI異常的發(fā)現(xiàn)TCD可顯示腦動脈狹窄或閉塞,（西安醫(yī)科大學一院 屈秋民、津金澤俊和等）

11、研究對象：日本醫(yī)科大學患者29例，全部均有高血壓、糖尿病或高血脂等CAS的危險因素。有頭昏、頭沉、頭痛、等癥狀者15例；無自覺癥狀者14例。rCBF測定：同位素［123Ｉ］放射自顯影法。,CAS患者的自覺癥狀與rCBF,兩組患者的基本情況比較,兩組患者的rCBF,ml/min·100g腦組織,日本學者平井將年齡在60歲以上的老人分為2組,CCCI的發(fā)病機制,血管因素：如腦動脈硬化、動脈炎、

12、 動脈狹窄血流動力學因素：如體循環(huán)低血壓血液成分變化：如血液粘稠度增加 （高血脂、高血糖等）,腦動脈輕度狹窄：腦灌注壓下降，腦循環(huán)自動調節(jié)，末稍血管擴張，使CBF保持正常范圍。此時腦循環(huán)儲備能力下降（行負荷試驗變化不明顯）。腦動脈重度狹窄：腦灌注壓下降，代償性血管擴張仍不能改善CBF的減少，但可通過提高O2攝取率（正常腦組織僅利用O2 的40%，此時可達正常2倍以上），使腦組織的氧代謝不受

13、影響，此時稱“貧困灌流狀態(tài)”，若血壓↓或輸出量減少，均可引起腦梗死，故有人稱CCCI是梗死前狀態(tài)。,研究表明，長期的慢性腦供血不足會使大腦發(fā)生：皮質萎縮—皮質萎縮是導致老年癡呆癥的基本的病理改變海馬神經元的變性額葉、海馬M型膽堿受體結合率下降腦白質疏松—易出現(xiàn)記憶力減退，出現(xiàn)逆行性遺忘膠質細胞增生—導致大腦功能下降毛細血管床改變,CCCI的病理生理改變,腦梗死：有癥狀的CCCI 易發(fā)生認知功能障礙→癡呆,CCCI的結局,慢

14、性腦供血不足的診斷標準,《CCCI診斷標準》—2000版,CCCI診斷標準：（目錄）1、頭暈、頭痛、頭沉等自覺癥狀2、有支持腦動脈硬化的所見 （1）伴有高血壓、眼底動脈硬化等 （2）有時可聞及腦灌注動脈的血管雜音3、沒有大腦的局灶神經體征4、CT/MRI無血管性器質腦改變5、排除其他疾病導致的上述自覺癥狀6、年齡原則上大于60歲（可以放寬到45歲以上）7、腦循環(huán)確認腦血流低下8、DSA或TC

15、D提示腦灌流動動脈有閉塞或狹窄改變 ★氙ＣＴ查血流量,CCCI的治療,去除危險因素：高血壓、糖尿病、脂質 代謝異常、肥胖等調控血壓，改善循環(huán)低血壓抗血小板聚集藥：阿司匹林、氯吡格雷等改善微循環(huán)：如養(yǎng)血清腦顆粒、NBP、銀杏葉 制劑、川芎嗪等,養(yǎng)血清腦顆粒在CCCI方面的研究,（一）動物實驗實驗1CCCI大鼠的行為學及病理改變

16、 —上海復旦大學中山醫(yī)院慕足方教授,＊對大鼠進行雙側的頸動脈結扎＊因為大鼠的willis環(huán)非常豐富，所以雙側的 頸動脈結扎大腦不會馬上梗死，但是由于雙 側的頸動脈結扎，大腦血液供應減少，出現(xiàn)了大腦全腦均勻的慢性腦供血不足（CCCI）＊大鼠出現(xiàn)了和人類非常相似的CCCI的癥狀,大鼠結扎1個月后,對大鼠進行實驗發(fā)現(xiàn)：“迷宮實驗”（水迷宮、等臂迷宮）發(fā)現(xiàn)大鼠 的記憶力和計算力、判斷力減退“眩暈儀實驗”發(fā)現(xiàn)大鼠

17、從眩暈儀中出來無法 站立“穿梭箱實驗”發(fā)現(xiàn)大鼠的記憶力減退,大鼠結扎1個月或4個月后病理學特征,皮質萎縮（結扎1個月）白質疏松（結扎1個月）膠質細胞增生（結扎1個月）毛細胞血管床改變（結扎1個月）海馬CA1神經元變性、膠質細胞活化（4個月）明顯面廣泛的神經元變性、脫失、萎縮（4個月）,大鼠結扎3個月后腦白質的損害,小膠質細胞/星形細胞增生活化少突膠質細胞減少 可能機制：活性小膠質細胞產生的TNF-α

18、 作用于TNFR1、caspase-2、 caspase-3 等介導少突膠質細胞死亡致白質損害,大鼠結扎3個月后生化改變,額葉、海馬M型膽堿受體結合率下降單氨類遞質改變能量代謝：代償激活,大鼠結扎1年后微觀形態(tài)改變,大鼠海馬CA1區(qū)毛細血管基底膜增厚， 外膜細胞變性微循環(huán)障礙：血管狹窄、內皮損傷、 增厚,大鼠（腹腔注射/灌胃給藥）養(yǎng)血清腦顆粒以后,“迷宮實驗”（水迷宮、等臂迷宮）發(fā)現(xiàn)大鼠

19、 可以減少從迷宮中出來的時間—結果陽性“眩暈儀實驗”發(fā)現(xiàn)大鼠從眩暈儀中出來可以 站立—結果陽性“穿梭箱實驗”發(fā)現(xiàn)大鼠的記憶力得到有效的 改善—結果陽性,結 論,養(yǎng)血清腦顆?？筛纳啤半p側頸動脈結扎大鼠” 神經癥狀，如記憶力、判斷力、計算力、 克服眩暈等的自覺感受。初步證實：養(yǎng)血清腦顆粒可改善實驗大鼠的 CCCI癥狀，很可能是改善了大腦血流量。,實驗2、CCCI大鼠血流

20、量及認知功能 （天津中醫(yī)學院中醫(yī)藥研究中心凌霜等）,動物：Wistar大鼠，雙側頸總A結扎造模分6組：假手術組，模型組，養(yǎng)血清腦顆粒 高、中、低試劑重組，尼莫地平 組。各10只。腦血流量測定：激光多普勒血流儀測額葉皮質rCBF。認知功能測定：水迷宮,養(yǎng)血清腦顆粒對大鼠rCBF的影響,養(yǎng)血清腦顆粒對 大鼠認知功能的影響,利用水迷宮試驗檢測1、定位航行試驗：逃避潛伏期和游

21、泳距離，模型組均延長，給藥組均有好轉，P<0.05或0.01。2、空間探索試驗：模型組在平臺象限停留時間和穿越目標區(qū)次數均明顯縮短和減少，給藥高、中、低均有不同程度改善P<0.05。,實驗3養(yǎng)血清腦顆粒治療老年大鼠CCCI的實驗研究（山東大學齊魯醫(yī)院、李魯楊等）,方法：用D-半乳糖（1月）誘導亞急性衰老模型，癥 結扎雙側頸總動脈，觀察用養(yǎng)血清腦顆粒高、低劑量組對VEGF、ET、NO、TNF的影響。,結 果,實驗4、C

22、CCI大鼠神經細胞凋亡、 NF-κB的變化,——上海瑞金醫(yī)院 陳生第 等 2005.12,分組,SD大鼠隨機分為 假手術對照組（假手術組） 慢性缺血組（缺血組） 慢性缺血+養(yǎng)血清腦顆粒治療組（治療組） 慢性缺血+養(yǎng)血清腦顆粒預防組（預防組）雌雄對半,動物模型的制備,慢性腦缺血采用Watanabe的方法，大鼠麻醉固定后頸正中切口，然后分別結扎雙側頸總動脈的遠近段，并從中間剪斷確保阻斷

23、動脈血流。,方法,假手術組：大鼠麻醉及手術過程與腦缺血組相同，但不結扎頸總動脈；治療組：慢性腦缺血模型制備后次日起14天內每天1次灌胃給藥；預防組：慢性腦缺血模型制備前14天每天1次灌胃給藥。養(yǎng)血清腦顆粒0.4g/Kg（4ml/Kg）。實驗結束后部分大鼠斷頭取腦行流式細胞儀檢測。,方法：流式細胞術 結果,大鼠額葉、海馬細胞凋亡的時程變化(%) 分組 N 額 葉 海 馬 假

24、手術組 4 1.50±0.52 * 2.21±0.15* 缺血組 4 7.22±0.98 15.29±1.78 治療組 6 3.56±0.75 * 6.01±0.16*注：經單因素方差分析，與缺血組比較，*表示P<0.01,,,,NF-κB檢測方法：Western blot法結果,

25、在海馬組織，缺血組的NF-κB蛋白表達較假手術組升高162%，預防組和治療組的NF-κB蛋白表達較缺血組分別降低24%和14%。,,,1 2 3 4 海馬NF-κB蛋白結果,結果,在額葉組織，缺血組的NF-κB蛋白表達較假手術組升高近35倍，預防組和治療組的NF-κB蛋白表達較缺血組分別降低40%和52

26、%。,,1 2 3 4皮質NF-κB蛋白結果,結 論,腦缺血嚴重至一定程度，神經細胞發(fā)生凋亡、 NF-κB表達明顯增強養(yǎng)血清腦顆粒可抑制神經細胞凋亡及NF-κB的表達,（二）臨床研究,《養(yǎng)血清腦顆粒治療143例CCCI的臨床療效》由上海仁濟、瑞金、新華、中山、長征、長海等9家醫(yī)院完成。CCCI143例，平均年齡63±

27、8.9歲、口服1袋每日3次，連用4~8周，治療后頭暈，頭重、失眠均有效，治療8周效果變好，分別達92.3%、83.3% 、及88.2%。,表 治療4周和8周頭暈療效比較,注：與治療4周比較 *P<0.01,圖 治療4周和8周頭重療效比較,注：與治療4周比較 *P<0.01,表 治療4周和8周失眠療效比較,注：與治療4周比較 *P<0.01,養(yǎng)血清腦顆粒的成份及作用,成份：當歸、川芎、熟地、決明子、珍珠母、夏