蛋白質折疊與錯誤折疊及分子病概要

1、,,,蛋白質折疊及其錯誤折疊與分子病的關系,匯報人：資料整理：藥學院：,,,目錄頁,CONTENTS PAGE,,,,蛋白質折疊,蛋白質折疊是什么？,蛋白質折疊( protein folding)是指多膚鏈在核蛋白體上合成的同時或合成之后，根據(jù)熱力學與動力學的原理，或在分子伴侶的輔助下，卷曲形成特定的三維結構或構象的過程。,分子伴侶( molecular chaperone)有些蛋白質被合成以后，自己不能獨立形成自由能最低的立

2、體結構，需要一類蛋白質的幫助，這類參與蛋白質折疊的蛋白質稱為分子伴侶。,識別錯誤，發(fā)現(xiàn)哪些蛋白質受到了損失,細胞內蛋白質的折疊機制,真核細胞中翻譯后質量控制的“Triage Model',原核細胞中翻譯后質量控制的“Triage Model',蛋白質錯誤折疊機制及因素,蛋白質錯誤折疊機制,蛋白質折疊機制發(fā)生障礙，例如錯誤折疊的蛋白質所暴露的表面不能被分子伴侶或蛋白酶所識別，或形成聚合的速度大于被分子伴侶、蛋白酶識別的速度

3、，則那些未被分子伴侶保護，又未被蛋白酶降解的錯誤折疊分子，就可能相互聚合，從而引起蛋白質構象病,蛋白質錯誤折疊的過程,蛋白質錯誤折疊的因素,蛋白質積聚往往由蛋白質的錯誤折疊所引起, 而蛋白質構象元件的結構轉換是導致蛋白質錯誤折疊的主要原因。許多研究表明，在各種神經退性變疾病中各種錯誤折疊蛋白形成的聚集體有相同的分子形式，一般而言，天然構象主要由α螺旋和無規(guī)結構組成，而錯誤折疊的構象富含β片層結構。,神經退性變腦組織內的聚集物,蛋白

4、質錯誤折疊的致病機理,蛋白質錯誤折疊的致病機理,神經退性變疾病的典型特點是選擇性的神經元丟失、突觸改變和神經元炎癥。但不同疾病腦內受累區(qū)域不同，而導致臨床表現(xiàn)不同。神經元丟失是程序性細胞死亡， 即細胞凋亡(progressed cell death or apoptosis)所致。目前至少有以下三種假說解釋這一現(xiàn)象（1） 獲得性毒性假說（2） 炎癥假說 （3） 功能喪失假說,錯誤折疊蛋白質的神經退性變機制,獲得性毒性假說,,假

5、說觀點,事實依據(jù),蛋白質的錯誤折疊和聚集使其獲得了神經毒性。直接證據(jù)是錯誤折疊的蛋白質在體外聚集可引起神經元的凋亡。,蛋白質的錯誤折疊和聚集使其獲得了神經毒性。直接證據(jù)是錯誤折疊的蛋白質在體外聚集可引起神經元的凋亡。,獲得性毒性假說,,此學說關于蛋白質的神經毒性有4種解釋（1）細胞外的聚集有可能通過與細胞特殊受體的相互作用，激活信號傳導通道而導致凋亡。（2）細胞內的聚集引起纖維聚集因子的再生而損害細胞。（3）Aβ和PrP的神經毒性

6、緣于離子通道形成所引起的膜破裂和去極化，改變了離子動態(tài)平衡和細胞信號傳導的調節(jié)，導致細胞死亡。（4）是蛋白質的聚集引起超氧負荷（oxidative stress）,通過產生自由基，引起蛋白質和脂質過氧化及細胞內鈣濃度增加，線粒體功能障礙，而致細胞死亡。,錯誤折疊蛋白質的神經毒性機制,炎癥假說,,假說觀點,事實依據(jù),異常的蛋白質聚集物作為一種刺激因子，在腦組織中引起慢性炎癥反應，導致神經元死亡和突觸改變。,在大多數(shù)神經退性變腦組織中有廣

7、泛的星形細胞增生，小膠質細胞的激活和炎癥反應蛋白的聚集，如補體蛋白、補體抑制劑、蛋白酶、蛋白酶 抑制劑等。離體研究表明錯誤折疊和聚集的蛋白質能刺激小膠質細胞和星形細胞釋放炎性物質。而且，臨床治療也表明用非類固醇抗炎藥治療，可使動物模型和人的AD發(fā)病率降低。,功能喪失假說,,假說觀點,事實依據(jù),神經元的退行性變化是蛋白質正常功能喪失所致,在ALS發(fā)現(xiàn)錯誤折疊的蛋白質能催化有毒的超氧化物陰離子轉變成過氧化氫。另報道Aβ和PrP在體外有超

8、氧化物歧化酶的活性，說明蛋白質和一些有活性的氧化還原作用金屬離子之間有異常反應，導致一些活性氧基團的生成而引起神經退性變。,相關疾病介紹及可采取的治療、預防途徑,相關疾病舉例,1,2,3,4,,GESTION,阿爾茨海默病是導致老年人癡呆的最主要原因。無論是散發(fā)性還是家族性遺傳性的病例臨床表現(xiàn)基本一致。顯微病理基礎主要為兩個方面，一是神經斑，位于細胞間質，其中央為β淀粉樣蛋白異常折疊而形成的沉積物，其間可有神經末梢、周圍包繞有小膠質細

9、胞和星狀細胞。另一是神經纖維纏結，見于神經細胞內，是成雙的螺旋狀纖維，現(xiàn)已證實，神經纖維纏結主要由高度磷酸化的微管相關蛋白Tau異常折疊聚集而成。神經纖維纏結主要見于神經元細胞核的周圍，亦可見于神經斑部位的神經元突起內。,阿爾茲海默癥患者,相關疾病舉例,1,2,3,4,,SUGGESTION,帕金森病(Parkinson disease)的特征是神經元細胞質路易小體的形成和腦黑質多巴胺能神經元的過早死亡。路易小體的主要成分為α共核蛋

10、白亦稱α一連核素，是由140個氨基酸組成的酸性蛋白，天然狀態(tài)下是一種未折疊的胞內和突觸前多膚，在與突觸囊泡連接時其分子的部分區(qū)域變成螺旋狀態(tài)。帕金森病患者腦中的α共核蛋白呈β折疊結構，易于積聚并形成纖維狀結構。一部分家族性帕金森病的發(fā)生是由α共核蛋白基因突變引起的。α共核蛋白基因的變異，增加了該蛋白寡聚體的數(shù)量從而促使路易小體的形成。β淀粉樣蛋白、氧化應激以及線粒體抑制劑均可促進α共核蛋白多聚體的產生。,帕金森患者霍金,相關疾病舉例,1

11、,2,3,4,,SUGGESTION,亨廷頓病是一種遲發(fā)的神經變性疾病，其特征是運動功能失調。致病機制與突變的多聚谷氨酞胺片段聚集形成核內包涵體有關。Htt中多聚谷氨酞胺的長度在正常人群中短于35個，而在亨廷頓病患者中突變Htt的谷氨酞胺長度超過36個。體外試驗延長Htt氨基末端的谷氨酞胺序列長度可使Htt構象轉化成以β折疊為主，這種反平行的β折疊通過主鏈和側鏈的氨基之間相互連接，在轉谷氨酞胺酶的作用下，多聚谷氨酞胺發(fā)生交聯(lián)，溶解度降

12、低，最后在胞質中形成聚合體或在核內形成包涵體。多聚谷氨酞胺聚集形成 Htt聚集體，具細胞毒性，可封閉轉錄因子，抑制泛素一蛋白酶體系統(tǒng)，導致神經元死亡。,亨廷頓病患者,治療及預防途徑,1,2,3,4,,盡管對神經退性變疾病的病理有了較多了解，但至今還未有成功的治療方法。如果蛋白質的錯誤折疊和聚集是其病理的中心環(huán)節(jié)，則治療方案就應針對其設計，有四種可能的考慮。A.穩(wěn)定天然蛋白的折疊構象B.用化合物抑制或反轉已錯誤折疊和聚集的蛋白。在穩(wěn)

13、定正常蛋白的同時可考慮破壞錯誤折疊蛋白中病理性β片層結構的穩(wěn)定性C.能競爭性阻止蛋白質相互作用的化合物也常用于抑制聚集D.是增加錯誤折疊和聚集蛋白質的清除,防治蛋白質錯誤折疊的可能方法,,,結語,,,,神經退性變疾病發(fā)病的關鍵問題是腦組織中異常蛋白的錯誤折疊和聚集。每種疾病與不同蛋白的折疊有關，但導致錯誤折疊的分子途徑和神經細胞死亡的機制似乎是相似的。這為建立治療方法提供了一種途徑。而且據(jù)此建立的治療措施也將證明蛋白質構象轉換在其病