腫瘤的生長與播散

1、腫瘤的生長與播散,病理教研室李子良,腫瘤的生長與擴散局部浸潤和遠處轉移是惡性腫瘤最重要的生物學特征。腫瘤的生長方式腫瘤的生長速度腫瘤的擴散,浸潤性生長外生性生長膨脹性生長,,,,,腫瘤生長方式,腫瘤的生長方式,expansive growth,exophytic growth,癌組織,invasive growth,Infiltrative growth,腫瘤的生長速度 生長速度(rate of growth

2、)： 主要取決于分化程度，分化程度高 慢、分化程度低 快良性瘤惡變 突然長快。 此外還與腫瘤的血供、激素水平等有關。,,,,腫瘤的生長與播散,具有局部浸潤和遠處轉移的能力是惡性腫瘤最重要的生物學特征，也是導致患者死亡的主要原因。腫瘤生長的生物學基礎 惡性腫瘤發(fā)生局部浸潤與轉移的基本過程 腫瘤轉移的器官選擇性 惡性腫瘤浸潤與轉移的機制,第一節(jié)

3、腫瘤生長的生物學基礎,腫瘤是由一個轉化細胞不斷增殖繁衍形成。惡性腫瘤的自然史（life span）由四個階段組成：特定靶細胞的轉化、轉化細胞的生長、局部浸潤和遠處轉移。理論上:一個惡性轉化的細胞在理想情況下經過大約40個細胞周期的增殖后，達到大約1012個瘤細胞，從而引起廣泛的轉移，導致宿主死亡。腫瘤生長的動力學 腫瘤血管形成 腫瘤的演進與異質性,一、腫瘤生長的動力學,良性腫瘤生長緩慢，?？沙掷m(xù)幾年到幾十年。如果其生長速度突然

4、加快，則有惡性轉化的可能。分化程度低的惡性腫瘤生長較快，短期內就可形成明顯的腫塊，并且由于血管形成和營養(yǎng)供應相對不足，易發(fā)生壞死、出血等繼發(fā)改變。腫瘤細胞倍增時間生長分數 腫瘤細胞的生成與丟失,1、腫瘤細胞倍增時間(doubling time),是指腫瘤細胞數目增加一倍所需的時間。腫瘤細胞與正常細胞相比，G1期明顯短于正常細胞，而S期、G2期和M期均與正常細胞沒有明顯差異。在腫瘤早期，倍增時間短，隨著腫瘤的體積增大，倍增時間

5、逐漸延長。臨床上所指的倍增時間實際上是指體積增大一倍所用時間。,2、生長分數（growth fraction，GF）,增殖細胞群在腫瘤細胞中的比率。生長迅速的腫瘤中，其生長分數增大，對抗腫瘤藥物較為敏感。腫瘤早期，絕大多數細胞處于細胞周期中，生長分數較高；隨著腫瘤的不斷生長，處于G0期的腫瘤細胞越來越多，生長分數降低。,3、腫瘤細胞的生成與丟失,腫瘤細胞生成與丟失的程度影響著腫瘤的生長。腫瘤細胞喪失了細胞之間的接觸性抑制，增

6、殖始終大于丟失，而呈相對無止境生長腫瘤細胞凋亡受到抑制腫瘤細胞丟失:壞死、營養(yǎng)不足和機體的抗腫瘤反應在生長分數較高的腫瘤（如小細胞肺癌），細胞的生成遠大于丟失→生長速度要比細胞生成稍微多于細胞丟失的腫瘤（如大腸癌）快得多。,腫瘤細胞的調亡率腫瘤細胞誘導調亡的基因失活和抑制調亡的基因過度表達，導致細胞增殖與調亡的平衡失調，使細胞的調亡受抑制和調亡率降低。,腫瘤細胞丟失因數,指一個腫瘤群體內總的細胞丟失率占瘤細胞新生率的比例,,

7、缺血缺氧,機體抗腫瘤免疫,放療，化療,腫瘤細胞的丟失,,,,腫瘤細胞丟失,二、腫瘤血管形成,腫瘤刺激宿主血管持續(xù)生長，為其提供營養(yǎng)的過程，被稱為腫瘤血管形成(angiogenesis）。臨床與動物實驗表明，如果沒有新生的血管形成來提供營養(yǎng)，腫瘤達到1~2mm的直徑或厚度后（約107個細胞）將不再增大。誘導血管生成的能力是惡性腫瘤生長、浸潤和轉移的前提之一。,新生血管的生成對于腫瘤的意義,獲得營養(yǎng)和氧的供應新生的血管內皮細胞可分

8、泌多肽生長因子（如PDGF）刺激周圍腫瘤細胞生長。腫瘤內部新生成的毛細血管形態(tài)不規(guī)則、扭曲、壁不完整，為惡性腫瘤的轉移提供了有利條件。腫瘤細胞和炎細胞產生多種血管生成因子，促進內皮細胞分裂和毛細血管出芽生長，誘導蛋白溶解酶生成等。腫瘤細胞也可誘導多種抗血管生成因子的生成。這兩類因子的相互作用，控制著腫瘤血管的生成。,三、腫瘤的演進與異質性,腫瘤的演進腫瘤的異質性,腫瘤的演進,惡性腫瘤在生長過程中變得越來越富有侵襲性和獲得更大惡

9、性潛能的現象，稱之為腫瘤的演進（progression）包括生長加快、浸潤周圍組織和遠處轉移這些生物學特性的出現與腫瘤的異質性（heterogeneity）有關。,腫瘤的異質性,由一個克隆來源的腫瘤細胞群在生長過程中，形成在侵襲能力、生長速度、對激素的反應、對抗腫瘤藥物的敏感性等方面均有所不同的亞克隆的過程。分子生物學的改變：在單克隆性腫瘤的生長過程中，作用于不同瘤細胞的多種附加基因突變蓄積起來，形成具有不同生物學特性的亞克隆。

10、機體的抗腫瘤反應可殺死那些具有較高抗原性的亞克隆，而抗原性較低的亞克隆則可躲過機體的免疫監(jiān)視；微環(huán)境（如腫瘤間質和血管形成）的影響腫瘤在生長過程中能保留和富集那些適應存活、生長、侵襲與轉移的亞克隆，使其生物學行為更加具有侵襲性。,第二節(jié) 腫瘤的擴散 直接蔓延 轉移 腫瘤的擴散機制,1、直接蔓延(direct spread) 惡性腫瘤細胞連續(xù)地沿著組織間隙、淋巴管、血管周圍間隙或神經束衣侵襲，破壞鄰近正

11、常組織并繼續(xù)生長。,2、轉移：metastasis瘤細胞從原發(fā)部位侵入淋巴管、血管或體腔，被帶到它處繼續(xù)生長，形成與原發(fā)腫瘤不相連，但性質相同的繼發(fā)性腫瘤的過程稱轉移，所形成的腫瘤稱轉移瘤。原發(fā)部位的腫瘤叫原發(fā)瘤轉移是惡性腫瘤最本質的表現。 良性腫瘤不轉移，只有惡性腫瘤才發(fā)生轉移。 惡性腫瘤中，只有少數腫瘤不發(fā)生或很少發(fā)生轉移浸潤是轉移的基礎,轉移途徑 淋巴道轉移 血道轉移 種植性轉移,淋

12、巴道轉移：瘤細胞→淋巴管→邊緣竇→局部淋巴結腫大（癌多見）。 如：乳腺癌→同側腋窩淋巴結； 肺癌→肺門、支氣管旁淋巴結；鼻咽癌→同側頸淋巴結。,淋巴管癌栓,,淋巴道轉移模式圖,1：外周淋巴管2：輸入淋巴管3、4：輸出淋巴管,淋 巴 結,淋巴道轉移,淋巴管內癌栓,淋巴結轉移,轉移的腫瘤組織,血道轉移： 瘤細胞 靜脈

13、 肺和肝等（最多見），形成邊緣整齊、散在、多發(fā)的球形結節(jié)，中央常發(fā)生壞死，近臟器表面形成“癌臍”。,,,肝血道轉移癌,血道轉移的規(guī)律,與栓子運行途徑相同；瘤細胞 血 組織器官，過程中大多被消滅，僅少數形成轉移瘤；不同的惡性腫瘤，常有好發(fā)轉移的臟器，稱“種子——土壤”學說；體內各臟器轉移的頻率不同，依次為：肺、肝、腦、骨 等。,,,惡性腫瘤發(fā)生局部浸潤與轉移的基本過程,惡性腫瘤的類型千差萬別，但

14、其播散的基本過程基本相似，主要包括以下步驟： 早期原發(fā)瘤的生長 腫瘤的血管形成 惡性優(yōu)勢克隆的形成 進入脈管系統 腫瘤細胞的定位 腫瘤細胞的游出與繼發(fā)生長 轉移灶中的血管形成 免疫逃逸,1、早期原發(fā)瘤的生長,主要包括原位癌與早期浸潤癌階段。原位癌未發(fā)生局部浸潤，更沒有發(fā)生遠處轉移。原位癌的腫瘤細胞增殖非常緩慢。腫瘤的大小沒有明顯改變，處于休眠狀態(tài)。早期浸潤癌是指原位癌的癌細胞突破基底膜向下發(fā)生較淺的浸潤，不伴有淋

15、巴道與血道轉移。早期浸潤癌的形成不僅僅是腫瘤細胞數量的改變，而且是質的變化。,2、腫瘤的血管形成,原發(fā)瘤的生長與轉移依賴于新生血管的形成。 繼發(fā)性缺氧為血管形成的始動因素 在缺氧的條件下，腫瘤細胞可以生成并釋放各種促血管生成因子、細胞因子、趨化因子和基質金屬蛋白酶。 新形成的毛細血管進一步促進腫瘤細胞的增殖和新的缺氧的發(fā)生，從而使腫瘤的血管形成與腫瘤的生長進入到一個無休止的惡性循環(huán)中。腫瘤血管化后新形成的血管分布由腫瘤的邊緣向

16、腫瘤的中心依次減少 →腫瘤組織中心的細胞往往增殖緩慢甚至發(fā)生缺血性壞死。 腫瘤生長到1~3cm3時，腫瘤的生長會逐漸緩慢,3、惡性優(yōu)勢克隆的形成,腫瘤細胞基因組不穩(wěn)定導致某些具有生長優(yōu)勢和侵襲性生長表現型的惡性細胞克隆群體的產生這些惡性優(yōu)勢克隆從瘤體中脫落、細胞遷移功能增強，進而破壞細胞外基質，在基質中形成浸潤性生長。新生成的腫瘤血管及細胞外基質中的薄壁淋巴管往往結構不良，易于被腫瘤細胞穿透，形成腫瘤的血道與淋巴道轉移。,4、進入

17、脈管系統,一旦腫瘤細胞進入淋巴管與血管，它們必須面對血流動力學與機體免疫系統的攻擊。進入脈管的腫瘤細胞在轉運過程中大部分被殺死。只有極少數轉移傾向極高的腫瘤細胞相互聚集形成微小癌栓，在循環(huán)中存活下來。,5、腫瘤細胞的定位,在循環(huán)中存活下來的瘤細胞或微小癌栓在運轉過程中錨定于淋巴結或某些遠處器官，通過腫瘤細胞與血管或淋巴管內皮之間特異的相互作用，或腫瘤與暴露的基底膜結合而特異性定位于特定的繼發(fā)組織或器官。,6、腫瘤細胞的游出與繼發(fā)生長,

18、腫瘤細胞穿透管壁逸出脈管進入周圍組織。逸出的腫瘤細胞可以遷移到更適合其生長的局部環(huán)境，逃逸宿主的免疫監(jiān)視，在各種生長因子的作用下生長增殖，形成轉移瘤灶，或進入休眠期，成為可形成遠處轉移的潛伏病灶。,7、轉移灶中的血管形成,當微小轉移灶未超過數立方毫米體積時，腫瘤的毛細血管床未形成。轉移瘤細胞所需的營養(yǎng)由鄰近器官的微環(huán)境滲透提供。隨著腫瘤轉移灶的進一步增大，轉移灶內則有新生的血管網形成，后者不但直接促進了腫瘤細胞的增殖，也增加了腫瘤

19、細胞轉移的潛能和進一步轉移的可能性。,8、免疫逃逸,無論在原發(fā)或繼發(fā)部位，腫瘤細胞與周圍環(huán)境存在相生又相克的關系。腫瘤細胞往往通過自分泌、與周圍組織的相互作用等多種機制，在腫瘤周圍組織形成一種相對的“免疫赦免”環(huán)境，使轉移灶中的腫瘤細胞能夠逃避機體免疫系統的攻擊，并在機體免疫系統低下等條件下，獲得生長與增殖,第三節(jié) 腫瘤轉移的器官選擇性,腫瘤的轉移具有器官的選擇性。不同腫瘤致死的女性患者，其卵巢發(fā)生轉移的幾率很高不同的原發(fā)性腫瘤

20、發(fā)生實質性器官和骨骼的轉移率也不相同。腫瘤轉移的非隨機現象→“種子土壤學說”。轉移的發(fā)生是具有轉移能力的特定腫瘤細胞（seed）在適宜生長的特定器官（soil）生長、發(fā)展的結果。,腫瘤轉移的器官選擇性的機制（1）,局部區(qū)域播散（如局部淋巴結轉移）主要受解剖和機械因素的影響，而遠處轉移則具有“器官特異性”的特點。臨床上，晚期卵巢癌患者，盡管有大量腫瘤細胞進入血液循環(huán)，但很少出現腹腔外轉移，肺轉移更為罕見。,腫瘤轉移的器官選擇性的機制（

21、2）,血行轉移的部位和器官分布除與原發(fā)灶的解剖學定位和血流方向有關外，有的腫瘤血行轉移灶的分布難以用引流途徑來解釋。肺癌易轉移到腎上腺和腦；甲狀腺癌、腎癌和前列腺癌易轉移到骨；乳腺癌常轉移到肺、肝、骨、卵巢和腎上腺等。,腫瘤轉移的嗜器官性可能原因：,這些器官的血管內皮細胞上的配體能與進入血液循環(huán)的癌細胞表面的粘附分子特異性結合；靶器官能夠釋放某些吸引癌細胞的化學趨化物質，使癌細胞容易轉移到高表達這些趨化因子的組織。某些組織或器

22、官不適合腫瘤的生長，可能是某些器官少有轉移的原因。如骨骼肌少有腫瘤的轉移，可能因肌肉經常收縮，使惡性腫瘤細胞不易停留或肌肉內乳酸含量過高，不利于腫瘤生長。而脾臟屬于免疫器官，因而很少發(fā)生轉移。,第四節(jié) 惡性腫瘤浸潤與轉移的機制,惡性腫瘤從原發(fā)病灶游出，突破上皮的基底膜，穿過間質性結締組織，再穿過內皮的基底膜，進入淋巴管或血管，遷移到遠處器官并重新生長是一個主動性的過程，需要經過一系列的嚴格步驟。局部浸潤 血行播散,一、局部浸潤,惡

23、性腫瘤局部浸潤的機制還不十分清楚。浸潤能力強的瘤細胞亞克隆的出現和腫瘤內血管形成對腫瘤的局部浸潤起著重要作用。惡性腫瘤細胞對細胞外基質的侵襲，可分為四步：腫瘤細胞彼此分離與基質成分的粘連細胞外基質的降解腫瘤細胞的移動,1、腫瘤細胞彼此之間的粘附力減弱,正常上皮細胞之間通過各種細胞之間粘附分子將其彼此膠著在一起，不能單獨分離。在結腸和乳腺的腺癌細胞表面的上皮鈣粘素的表達下調，使得瘤細胞容易彼此離散，以便于進一步與基底膜附著。

24、,2、癌細胞與基底膜或間質性結締組織的緊密附著,正常上皮細胞與基底膜的附著是通過上皮細胞膜表面被稱為整合素的粘附分子（受體）與其配體的結合來實現的。正常上皮細胞表面有一種整合素VLA-6，其是層粘連蛋白（Ln）的高親和力的受體，只分布在細胞的基底面，能與基底面的Ln分子結合而使上皮細胞定向附著。某些癌細胞有更多的Ln受體，并分布于癌細胞的整個表面，使癌細胞更容易與基底膜粘附。Ln受體的密度與其侵襲性呈正相關。除了Ln受體外，癌細

25、胞還可表達多種整合素（如纖維連接蛋白、膠原和玻連蛋白的受體），通過受體與配體的結合來實現與基質成分的粘附。,3、細胞外基質的降解,腫瘤細胞與基底膜或間質性結締組織密切結合后，降解基底膜或間質性結締組織，形成供瘤細胞移出的通道。此過程不僅有瘤細胞向周圍的壓力被動地進行，而更多的是主動進行的酶分解過程。在癌細胞與細胞外基質緊密接觸4~8小時后，細胞外基質成分被癌細胞直接分泌的蛋白溶解酶降解。,4、癌細胞的移出（migration）,癌

26、細胞借助其自身的阿米巴樣運動通過被降解的基底膜的缺損處游出。瘤細胞產生的自分泌移動因子可介導瘤細胞的移動。基質成分的降解產物除了對腫瘤細胞有化學趨向性外，還可以釋放VEGF，促進血管的形成，癌細胞穿過基底膜后，重復上述步驟，進一步降解間質性結締組織，在間質中移動。達到毛細血管時，可重復上述方式，穿過血管壁進入血管,二、血行播散,進入血管的癌細胞能夠形成新的轉移瘤的可能性小于千分之一。被血小板凝集成團的癌細胞形成的癌栓則不易被免疫識