女性生殖內分泌基礎知識

1、女性生殖內分泌基礎,生殖功能的神經內分泌調節(jié)女性生殖激素的分泌及調控卵泡的發(fā)育成熟及排卵,正常女性下丘腦-垂體-卵巢軸對排卵及激素分泌的調控機制。,生殖功能的神經內分泌調節(jié),,★下丘腦—垂體—性腺軸 1.下丘腦—垂體 2.下丘腦—垂體促性腺激素調節(jié) 3.垂體激素的合成、分泌、功能 4.性甾體激素 5.月經周期與神經內分泌調節(jié),神經內分泌調節(jié),一、概念神經內分泌：指神經元向血液循環(huán)分泌激素的概念。生殖的基本

2、過程主要由內分泌進行調節(jié)。在生殖系統(tǒng)中神經內分泌存在于下丘腦。,,神經內分泌調節(jié),神經系統(tǒng)→ 神經內分泌細胞→ 內分泌系統(tǒng) ↑ ↓ （神經元） （血液） ↑

3、 ↓（神經沖動） （產生效應）,神經激素,,神經內分泌調節(jié),神經分泌細胞是向內分泌細胞分化的神經元；1928年在德國首次發(fā)現(xiàn)某些神經元，既有一般神經元的結構和功能，又有分泌激素的特征，可將電信息轉變?yōu)橛杉に刂薪榈幕瘜W信息；神經激素在化學性質上多為肽類物質，又稱為神經肽。,,神經內分泌調節(jié),二、神經分泌細胞的性質,三、神經分泌細胞的特點 電信號→細胞的樹突

4、 → 胞體內核周體合成相應激素 →形成分泌顆粒 →到達軸 突末梢 →對遠距離器官或相鄰細胞產生影響,,神經內分泌調節(jié),釋放入血 彌散到細胞間液,,下丘腦—垂體—性腺軸（Hypothalamic-Pituitary-Ovarian Axis, HPOA),由下丘腦-垂體-性腺（卵巢和睪丸

5、）三級結構組 成的一個完整而協(xié)調的神經內分泌系統(tǒng)，互相調節(jié)、影響。,功能：控制性發(fā)育，維持正常月經和性功 能，并參與機體內環(huán)境和物質代謝的調節(jié)。,下丘腦—垂體—性腺軸,性腺軸的功能調節(jié)： 神經調節(jié) + 激素反饋調節(jié) 正反饋(positive feedback)： 使下丘腦興

6、奮，分泌性激素↑ 負反饋(negative feedback): 使下丘腦抑制，分泌性激素↓,,下丘腦,一、下丘腦內分泌結構位置：大腦第三腦室底部腹側及其兩側，解剖形態(tài)上沒有明確的邊界。 內側帶 含與內分泌系統(tǒng)中樞調 分帶 室周帶 節(jié)有關的大部分結構 外側帶,,,非神經分泌型細胞 ： 與體溫調節(jié)、攝食、心血管活

7、 動有關下丘腦 大型細胞：起源于產生催產素和加神經核 壓素的室旁核、視上核 神經分泌型細胞

8、 小型細胞：來源于下丘腦內側基底部 促性腺激素釋放激素神經元 結節(jié)垂體多巴胺神經元,,,,,視上區(qū)： 室旁核、視

9、上核 分區(qū) 結節(jié)區(qū)： 背內側核、腹內側核、后核、穹窿周圍核、弓狀核 乳頭體區(qū)：乳頭體內、外側核，中間核,,下丘腦組織： 神經元 + 膠質細胞膠質細胞功能： 1）為支持細胞 旁分泌 2）分泌多種細胞因子 調節(jié)神經元 星型細胞可表達特有的膠質纖維性蛋白，與神經元遞質釋放反應有關下丘腦星型細

10、胞有血管緊張素受體表達，生長激素（GH）可使之上調；泌乳素可誘導星型細胞有絲分裂和細胞因子的表達，產生IL-1、IL-2、IL-6、腫瘤壞死因子、干擾素和前列腺素E等。,,,,下丘腦,二、下丘腦分泌的腦肽（激素）,1、促性腺激素釋放激素 （GnRH）GnRH是一個不含游離氨基和羧基由9種不同類型的氨基酸組成的10肽，基因編碼位于8號染色體短臂上。 包括：黃體生成激素釋放激素（LH-RH）

11、 卵泡刺激素釋放激素（FSH-RH） 作用：促進垂體分泌FSH、LH、PRL 間接抑制睪丸間質細胞合成睪酮 GnRH靶器官：下丘腦（首發(fā)） 睪丸間質細胞 腦內：松果體、脊髓液 腦外：肝、脾、腎上腺髓質、肺、心

12、 肌、胎盤、乳汁,,下丘腦,2、促甲狀腺激素釋放激素（TRH）：↑TSH3、生長激素釋放激素（GHRH）：↑GH 生長激素釋放抑制激素（GHIH）：↓GH、TSH4、催乳素釋放因子 （PRF）： ↑PRL 催乳素釋放抑制因子（PIF）： ↓PRL5、促黑素細胞刺激釋放因子（MSH-RF）： ↑MSH 促黑素細胞抑制因子（MSH-IF）： ↓ MS

13、H6、促皮質激素釋放激素 （CRH）↑ACTH、β內啡肽7、卵泡刺激激素釋放因子（FRF）： ↑FSH,,下丘腦,垂體組織結構： ⑴ 位置：蝶鞍中的橢圓小體，長約1CM，寬1-1.5CM，高0.5CM，重0.5G 遠側部

14、（73%） 腺垂體 結節(jié)部 中間部 （20%） 包繞漏斗腦垂體 神經部

15、 神經垂體 正中隆起 漏斗部 下丘腦 漏斗柄,,,,,,,,,,,,,,垂體,嗜酸性細胞 PRL、GH

16、 遠側部 嗜堿性細胞 TSH 、ACTH、FSH、LH 腺垂體 嫌色細胞 中間部 ：由大小不等的濾泡構成（嫌色+嗜堿） 結節(jié)部：

17、 包繞漏斗部，有豐富的血管（嫌色） 腦垂體

18、 神經部 有大量無髓神經纖維， 神經垂體 位于室旁核、視上核

19、漏斗部,,,,,,,,垂體,二、下丘腦、腺垂體分泌的激素,下丘腦對垂體促性腺激素的調節(jié),1、脈沖式釋放 1）正常情況下，GnRH間歇規(guī)律的分泌（卵泡早期，94分鐘一次；卵泡晚期，71分鐘一次；黃體晚期，216分鐘一次）→GTH節(jié)律性釋放 2）非生理性刺激→GTH對GnRH敏感性↓（失敏現(xiàn)象） 失敏（desensitization)機制： GnRH與垂體GTH細胞結合，GnRH持續(xù)作用→GTH細胞膜表面受體降解

20、↑、數(shù)目↓→新的受體合成速度慢→GTH細胞喪失GnRH反應性,2、自激作用（self-priming effect) 第一個GnRH脈沖作用后，第二脈沖對本身攜帶的信號 起“放大”作用→垂體細胞產生GTH↑。3、垂體對GnRH的反應性 一般先升高隨后逐步下降，在不同性周期或月經周期，GnRH對機體的作用也不同。 例：雌激素可提高垂體對GnRH的反應性 卵泡初期：E濃度低→垂體對Gn

21、RH的反應性低→LH量少 卵泡成熟期：E濃度↑→垂體對GnRH的反應性↑→LH量↑,促性腺激素的合成、分泌、功能,促性腺細胞與促性腺激素 垂體前葉細胞包括：促性腺細胞、促甲狀腺細胞、促皮質細胞、生長激素細胞、泌乳素細胞促性腺細胞作用： 合成和分泌黃體生成素（LH）和卵泡刺激素（FSH）,一、FSH、LH亞單位結構,LH、FSH、HCG的α 亞單位為完全相同的多肽骨架或輔基蛋白。LH、FSH化學結

22、構相似，由非共價結合和含糖α 和? 兩個蛋白亞單位組成。,二、LH、FSH 的合成和分泌,LH： 卵泡早期↓→后逐漸↑→排卵前期達到高峰→快速↓→下一周期 LH→卵巢卵泡膜細胞→調節(jié)甾體激素的濃度FSH：卵泡早期和排卵后↓ FSH→卵巢卵泡顆粒細胞→促進生殖細胞的發(fā)育,,,三、促性腺激素合成和分泌的調控,（一）下丘腦的控制（GnRH） ⑴GnRH非持續(xù)脈沖式分泌是促進GTH表達必需的條件。 ⑵檢測LH脈沖是反映G

23、nRH分泌方式的一個準確指標。 ⑶不同脈沖頻率的GnRH影響LH、FSH的分泌 脈沖頻率越快：有利于LH分泌 脈沖頻率越慢：有利于FSH分泌 ⑷性腺甾體激素的反饋作用對固有脈沖模式的調控引起 GnRH脈沖變化： E2↑→GnRH脈沖頻率↑→有利于LH合成和分泌 黃體期P↑→ GnRH脈沖頻率↓→有利于FSH的合成和分泌,（二）性腺甾

24、體激素反饋 促性腺激素的合成和分泌受兩個性腺反饋系統(tǒng)的調節(jié)： 性腺甾體激素反饋系統(tǒng) 激活素-抑制素-卵泡抑制素系統(tǒng) 兩系統(tǒng)對GnRH脈沖刺激是疊加的， 總的效應為抑制效應。,,,,,性腺甾體反饋系統(tǒng),E：增加或減少GTH基因表達 排卵前E↑→LH↑（正反饋）性甾體激素 P：依賴E的引

25、發(fā)，單獨給予孕激素無效應 T：在下丘腦：主要起抑制作用 在垂體：對LH?基因表達作用小，但可 提高FSH的分泌,,激活素-抑制素-卵泡抑制素系統(tǒng),抑制素（inhibin): ﹡為抑制FSH基因表達的分子， 分α和 ?亞單位，

26、 ?亞單位 分為?A（抑制素A）和 ?B（抑制素B） ﹡作用：選擇性地抑制垂體分泌FSH，對TSH、GH、PRL分泌無影響。 激活素（activin): ﹡是刺激促性腺細胞功能的分子，由垂體促性腺細胞產生， 刺激FSH合成和分泌。 卵泡抑制素（follstatin): ﹡結構與抑制素和激活素無關，起抑制激活素作用。,甾體激素,包括：雌激素、孕激素、雄激素三者結構與膽固醇相似，含一個環(huán)戊烷多氫菲核,故稱為甾體激

27、素或類固醇激素（steroid hormones) 1、卵巢合成和分泌雌激素、孕激素和少量雄激素。 2、睪丸合成和分泌雄激素和少量的雌激素。 3、胎盤合成大量雌激素和孕激素。 4、腎上腺皮質可合成少量活性較弱的雌激素和雄激素。,甾體激素的合成,雄激素,雄激素包括：睪酮（T）、去氫異雄酮 （DHEA），雄烯二酮、雙氫睪酮（DHT ）睪酮大部分由Leydig 細胞合成和分泌，少量由腎 上

28、腺合成的去氫異雄酮、雄烯二酮轉化而來。血中睪酮生物活性最強,作用：1.刺激生精功能 ：FSH和睪酮協(xié)同作用與生精細胞，使精子發(fā)生2.促進胎兒期性器官的發(fā)育: 使腦垂體向男性方向發(fā)展，睪酮促進附睪、輸精管、精囊腺的形成；雙氫睪酮促進雄性外生殖器、前列腺和雄性尿道的形成。睪丸產生的副中腎抑制因子可抑制其發(fā)育為女性3.促進男性副性征的發(fā)育：青春期，下丘腦和垂體對性甾體激素的負反饋的敏感性降低，GTH分泌↑→↑雄性外生殖器和附性腺器官

29、發(fā)育及第二性征的形成 4.同化作用： 雄激素及同化激素（同化作用好，雄激素樣作用較弱的睪酮衍生物）制劑對某些雄激素敏感組織（骨骼肌、骨、腎）具有明顯促進蛋白質合成代謝作用5.刺激骨髓造血功能：刺激腎臟分泌紅細胞生成素,雌激素 (E),雌激素包括：雌酮（estrone, E1） 雌二醇（estradiol,E2） 雌三醇（ e

30、striol,E3）激素活性：雌二醇 ﹥ 雌酮 ﹥ 雌三醇 （10%E2） （1%E2） E1和E2可互相轉換 E3是E1和E2的不可逆代謝產物,雌激素的合成,二細胞學說：卵泡合成雌激素是由卵泡內膜細胞和顆粒細胞共同作用的結果。內膜細胞在LH作用下合成雄激素，

31、雄激素彌散顆粒細胞，顆粒細胞在FSH作用下，芳香化活性增強，使雄激素轉變?yōu)榇萍に亍?雌激素來源：卵巢、睪丸、腎上腺,E2：在卵巢生成E1：在外周組織（皮膚、腦、脂肪和骨骼肌）由雄烯二酮轉化生成E3：妊娠胎盤合體滋養(yǎng)層細胞分泌，妊娠E3是未妊娠E3的1000倍，胎盤直接利用胎兒腎上腺皮質和肝臟的去氫表雄酮，經芳香化產生E3，孕婦E3含量可作為判斷胎兒安危的一個指標。,孕激素（P）,孕激素是保證妊娠正常發(fā)展的激素，機體內只有天然孕激素—

32、孕酮。卵巢黃體細胞能分泌大量孕酮， 卵泡的顆粒細胞和卵泡膜細胞可分泌少量孕酮。 妊娠兩個月，胎盤開始合成大量孕酮。,月經周期的神經內分泌調節(jié),一、月經初潮 由一系列復雜的大腦與外周內分泌代謝信號促使體內脂肪堆積 達一定比例才出現(xiàn)，營養(yǎng)是調節(jié)性成熟的決定因素。 ⑴胰島素樣生長因子（IGF-1）：增加垂體細胞LH的基礎釋放和GnRH刺激后的LH釋放。青春期LGF-1的快速升高是引起內分泌軸成熟的代謝信號。 ⑵

33、瘦素（Leptin)是肥胖基因的產物，主要由脂肪細胞分泌，是一種由167個氨基酸組成的蛋白質，其基因位于1P31 ，通過下丘腦弓狀核的功能受體調節(jié)食欲、體重、能量和性成熟，脂肪每增加一千克，初潮提前13天。 ⑶甲狀腺激素：足夠的甲狀腺激素,青春期前：缺乏足夠的下丘腦GnRH刺激，F(xiàn)SH、LH分泌處于低水平； 青春期后：GnRH神經元被激活，出現(xiàn)脈沖性LH分泌和睡眠時LH的增加。 睡眠時脈沖增加逐漸消失是GnRH神經元系統(tǒng)成熟

34、的標志。 絕經后：卵巢雌二醇與抑制素水平↓→對FSH的負反饋減少→FSH、LH↑,月經周期的激素特征,月經周期的神經內分泌調節(jié),一、促性腺激素的脈沖性分泌卵泡期 LH ：卵泡期高頻低幅→黃體期低頻高幅 孕酮可降低LH的脈沖頻率排卵期 LH迅速升高，波峰持續(xù)48小時，波峰后36小時排卵黃體期 E2、孕酮共同的脈沖性分泌,三、下丘腦-垂體功能調節(jié) 1、中樞調節(jié)

35、 ①?-腎上腺能系統(tǒng)：去甲腎上腺素刺激GnRH 釋放，→LH、FSH↑ ②多巴胺能：主要是抑制LH、FSH分泌。 多巴胺作用取決于其神經元的激活程度： 小劑量↑LH釋放，大劑量則呈抑制作用。 ③內源性類鴉片：內源性類鴉片通過抑制GnRH的分 泌來控制GTH的神經分泌。,2、卵巢生物鐘 ⑴卵泡期

36、：E2是關鍵信號 負反饋：LH、FSH持續(xù)性分泌受經典的負反饋調節(jié) 正反饋：排卵前啟動GTH的波峰是E2正反饋的結果。 ⑵黃體期：排卵后，黃體的形成和P、E2的協(xié)同作用使LH脈沖轉換到低頻高幅,四、激活素-抑制素-卵泡抑制素 激活素刺激FSH ； 抑制素抑制FSH ；卵泡抑制素抑制激活素,卵泡的發(fā)育， 成熟及排卵,卵泡的生長發(fā)育,卵細胞的發(fā)生,生殖細胞來源于它的前體----

37、原始生殖細胞（primordial germ cell ,PGC），胚胎早期隨著女性性腺分化為卵巢，生殖細胞分化為卵原細胞（oogonium）。卵原細胞邊以有絲分裂方式進行增殖邊向卵巢皮質遷移，到達皮質后進入減數(shù)分裂，同時卵原細胞轉化為卵母細胞。出生時，卵母細胞處于第一次減數(shù)分裂的雙線期,卵泡的生長發(fā)育,根據(jù)卵泡發(fā)育過程中形態(tài)及功能特征通常 將其分為四個階段：原始卵泡、竇前卵泡、 竇卵泡、成熟卵泡,,,,,始基卵泡（prim

38、ordial follicle）,由一個初級卵母細胞和包繞在其周圍的一層紡錘狀原始顆粒細胞組成。它連續(xù)不斷地成批發(fā)育，一直到絕經期。是一種不依賴促性腺激素影響的自發(fā)過程。 此期主要變化：卵細胞中DNA和蛋白質合成迅速增加，卵細胞明顯增大。,竇前卵泡（preantral follicle）,由一個卵母細胞和包繞在其周圍的立方狀顆粒細胞組成。是對促性腺激素有反應的卵泡此期有多種重要結構及功能的形成 FSH 、 E 、T三

39、種激素特異性受體生成 透明帶（zp）的形成 縫隙連接的形成 卵泡膜的形成 Kit配基的產生,竇卵泡（antral follicle）,在雌激素和FSH的協(xié)同作用下，顆粒細胞間積聚的卵泡液增加，最后融合形成卵泡腔，此期卵泡稱竇卵泡。屬于促性腺激素依賴的卵泡。卵泡腔形成的兩種必需物質—Kit配基和Cx37此期主要表現(xiàn)為卵泡體積變大及卵泡液卵泡腔的形成。卵泡液中含有多種物質（FSH、少許LH、

40、PRL、類固醇激素、蛋白質及糖類）,,,,成熟卵泡（mature follicle）,卵泡發(fā)育到最大體積，直徑可達20mm，卵泡壁變薄，并突出卵巢表面。此期卵泡芳香化酶活性進一步增強，E2分泌達高峰，并對下丘腦垂體的周期中樞產生正反饋效應，使Gn釋放劇增，形成排卵前LH峰，從而促發(fā)排卵。,成熟卵泡的結構從外向里依次為: ①卵泡外膜; ②卵泡內膜;③顆粒細胞，在顆粒細胞層與卵泡內膜層間有一基底膜;④卵泡腔:腔內充滿清澈的卵泡液;

41、⑤卵丘:突出于卵泡腔，卵細胞深藏其中，形成卵丘;⑥放射冠:直接圍繞卵細胞的一層顆粒細胞，呈放射狀排列，因此得名。在放射冠與卵細胞之間還有一層很薄的透明膜，叫做透明帶。,,,卵泡發(fā)育的機制,一般認為卵泡成熟經歷了 三個過程 募集（Recruitment） 選擇（Selection） 優(yōu)勢化（Dominance）,卵泡的發(fā)育,青春期后下丘腦－垂體－卵巢

42、軸成熟，原始卵泡開始繼續(xù) 發(fā)育并最終達到成熟。 卵泡期 排卵 黃體期 １２３４５６７８．．．１３１４１５．．．２５２６．． 募

43、集 選擇 優(yōu)化 優(yōu)化 退化,,,,,,,,,,募集（Recruitment）,卵泡離開靜止的卵泡池開始具有明顯的特征性生長和發(fā)育的軌跡過程稱為卵泡的募集（周期性募集）。 上一周期黃體功能退化時血清水平降低導致Gn水平上升這個很短時間內，那些能夠對當時的FSH水平做出反應的卵泡才能被周期性募集。,,啟動募集和周期募集,,,

44、選擇（Selection）,選擇指在被募集的卵泡簇中，有一個卵泡獲得定向地發(fā)育為優(yōu)勢卵泡并具有排卵能力的過程。約在月經周期的5— 7天。 選擇是募集的終點 被選擇的卵泡其顆粒細胞具有高有絲分裂指數(shù)并能合成較多的FSH和LH受體，芳香化雄激素能力較強。并非最大的卵泡。,,,,,優(yōu)勢化（Dominance）,介于優(yōu)勢卵泡的選擇和排卵之間的發(fā)育階段稱為優(yōu)勢化過程。,優(yōu)勢化的機制,優(yōu)勢卵泡顆粒細胞表面有大量FSH受體在低水平FSH作

45、用下仍可保持良好的反應性和芳香化活性。卵泡局部產生的血管內皮生長因子（VEF）使局部的FSH得到濃縮卵巢局部產生E2繼續(xù)刺激顆粒細胞增生分化所謂“滾雪球效應”,,,,卵泡生長的調控,優(yōu)勢卵泡的形成,,E2水平不斷提高,,,垂體,,FSH,,負反饋,E2合成功能超越FSH下降影響的卵泡,,優(yōu)勢卵泡,繼續(xù)發(fā)育,1.FSH受體多2.卵泡局部血管收縮使FSH濃縮3.卵泡合成activin和IGF-1 a.增強FSH的效應

46、 E2 b.膜細胞合成雄激素增多 c.顆粒細胞增殖 4.FSH和E2 IGF-1,,,,,,,E2,,,滾雪球效應,卵泡發(fā)育的內分泌調節(jié),促性腺激素的調節(jié) FSH LH類固醇激素的調節(jié) E2 T 卵泡內自/旁分泌的調節(jié) 抑制素 激活素 生長因子

47、,促性腺激素的調節(jié),FSH 促發(fā)卵泡發(fā)育的主要因素直接刺激顆粒細胞的增生和分化誘導顆粒細胞上FSH和LH受體的合成誘導芳香化酶的活性刺激抑制素、激活素和IGF-1的合成LH 排卵前卵泡類固醇激素的合成 排卵期抑制E2的分泌誘發(fā)卵泡破裂和黃體形成,類固醇激素的調節(jié),E2 在優(yōu)勢卵泡選擇中起重要作用促進顆粒細胞增生及其上的FSH受體。 LH受體增加，從而增加卵泡對Gn的敏感性增加芳香化過程，使E2本身合成增加T

48、是E2的底物對卵泡閉鎖起重要作用,類固醇激素的調節(jié),,卵母細胞的成熟及排卵,卵母細胞成熟的標準,核成熟 生發(fā)泡破裂（GVBD）、完成第一次減數(shù)分裂排出第一極體進入第二次減數(shù)分裂并停滯于MⅡ期胞質成熟 卵母細胞達到一定體積，細胞質內含有充足的蛋白質、細胞器、RNA、DNA和能量,卵母細胞減數(shù)分裂的阻滯和恢復,卵母細胞減數(shù)分裂的阻滯,卵母減數(shù)分裂能力的獲得與細胞大小密切

49、相關獲得減數(shù)分裂能力的卵母細胞的阻滯與卵泡體細胞的旁分泌有關。研究證明存在如下幾種抑制因子1、OMI 2、cAMP 3、嘌呤,,,卵泡生長的調控,減數(shù)分裂I,,顆粒細胞,,OMI(卵子成熟抑制因子),LH峰,卵子cAMP,,卵丘細胞cAMP,,,,縫隙連接,,,卵子吸收氨基酸,尿苷,,OMI,,,,,減數(shù)分裂

50、I,卵母細胞減數(shù)分裂的恢復,卵母細胞減數(shù)分裂的恢復是由Gn誘導的LH峰值是刺激卵母細胞減數(shù)分裂的主要因素可能存在兩種途徑 一、誘導卵母細胞的擴展使縫隙連接中斷，使抑制物質（如cAMP）向卵母細胞的輸入中斷，恢復減數(shù)分裂。 二、誘導卵丘細胞產生一些刺激因子來克服抑制物質的作用而促進減數(shù)分裂的恢復。,排 卵,突出于卵巢表面的成熟卵泡發(fā)生破裂，卵母細胞及其附屬物（COC）從卵泡排出的過程稱為排

51、卵。E2峰出現(xiàn)后24-36h、LH峰出現(xiàn)后10-12h出現(xiàn)排卵。E2峰是誘發(fā)排卵的關鍵因素LH峰的出現(xiàn)是即將排卵的最可靠指標,排 卵 機 制,由多因素參與的復雜過程，主要受垂體Gn及卵巢旁/自分泌調控。卵泡壁血管的變化卵泡壁蛋白的分解粘液化作用使卵丘細胞聚合力松散卵巢平滑肌的收縮其它一些中介因子的參與,卵泡生長的調控,排卵,,LH峰,,孕酮,,泡液驟增,PG,,,中期FSH峰,,LH受體,蛋白溶酶活性,,,卵泡小斑,蛋白