第十七篇 超敏反應(1)

1、第十七章 超敏反應 （hypersensitivity）,概述 1．概念 機體再次接觸相同抗原后，發(fā)生的一種以 機體生理功能紊亂或組織細胞損傷為主的特異 性免應答。亦稱變態(tài)反應（allergy）。 2．分型：根據(jù)發(fā)生機制分為 I 型 速發(fā)型 II型 細胞毒型、細胞溶解型 I

2、II型 血管炎型、免疫復合物型 IV型 遲發(fā)型,I型超敏反應一. 特點 1、反應發(fā)生快、消失亦快。 2、以生理功能紊亂為主，一般沒有嚴重的組 織細胞損傷。 3、具有明顯的個體差異和遺傳背景,好發(fā)于 特應性素質(zhì)的個體。,,二. 參與成分 1．抗原（變應原） 能夠選擇性地激活CD4+Th細胞及B細胞， 誘導產(chǎn)生特異性IgE抗體應答，引

3、起超敏反 應的抗原物質(zhì)。 天然變應原多為小分子可溶性蛋白質(zhì) 某些藥物或小分子化學物質(zhì) + 組織蛋白 變應原,,,,*吸入性變應原： 植物花粉、真菌、螨等 *食物性變應原： 牛奶、雞蛋、魚、蝦等 *藥物及生物制品： 青霉素、異種動物血清等*其它： 某些酶類物質(zhì)、動物皮屑等,2．抗體（變應素）：特異性IgE類抗體。

4、IgE主要由鼻咽部、扁桃體、氣管和胃腸道黏膜下固有 層淋巴組織中的B細胞產(chǎn)生。 IgE為親細胞性抗體，通過其Fc段與肥大細胞和嗜堿性粒細胞表面FcεR結合，使機體處于致敏狀態(tài)。,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,IgE,Fc,,,Risk of allergy: Family,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,none,one,both,numbe

5、r of parents with history of allergy,,50,40,30,20,10,0,percent of children with atopy,Risk of allergy: IgE Levels,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,100,80,60,40,20,0,<60,60-200,200-450,>450,Percent of subjects,,% of

6、population with given IgE concentration,,% of subjects with that IgE concentration who are atopic,IgE合成的調(diào)節(jié),遺傳因素 家族易感性，IgE水平高，肥大細胞多；,Th2產(chǎn)生的IL-4、IL-13促進IgE的合成 Th1產(chǎn)生的IFN-g及IL-12則抑制IgE的合成,Ig E,特異性的B細胞增殖分化為漿細胞,CD4+初始T細胞,I

7、L-4等,,IgE的產(chǎn)生及IL-4對之的調(diào)節(jié)作用,,IL-4,3．參與細胞： 肥大細胞、嗜堿性粒細胞和嗜酸性粒細胞,肥大細胞、嗜堿性粒細胞生物學特征: *表達高親和力IgE受體 *胞質(zhì)內(nèi)含大量顆粒； *FcεR與IgE特異性 結合，可介導脫顆 粒反 應，釋放活性 介質(zhì)。,IgE受體 由αβγ γ四條肽鏈組成，α鏈與IgE的 Fc段結合，β 、γ鏈的胞

8、漿區(qū)有ITAM，可傳遞信號。,,致敏階段,,激發(fā)階段,,效應階段,,三、發(fā)生過程和發(fā)生機制,,變應原初次進入機體,Ｂ細胞產(chǎn)生特異性IgE,IgE Fｃ段與肥大細胞、 嗜堿粒細胞表面FｃεRⅠ結合,機體處于致敏狀態(tài),,,,1．致敏階段,釋放生物活性介質(zhì),相同變應原再次進入機體,與致敏細胞表面兩個以上相鄰的IgE結合，使FceRI橋聯(lián),肥大細胞、嗜堿粒細胞脫顆粒,,,,2．發(fā)敏階段,,,,,,,靜息肥大細胞,激活后 5 分鐘,激活后 60

9、 分鐘,,,,肥大細胞脫顆粒,釋放的活性介質(zhì)： * 預先儲備的介質(zhì)：組胺、激肽原酶等； * 新合成的介質(zhì)：白三烯、前列腺素、 PAF、細胞因子（IL-4、IL-13）等。,生物活性介質(zhì)作用于效應組織和器官： - 氣管、支氣管、胃腸道平滑肌收縮 - 小血管擴張，毛細血管通透性增強 - 促進腺體分泌增加,3．效應階段,嗜酸性粒細胞對I型超敏反應的調(diào)控 *嗜酸性粒細胞直接吞噬、破壞肥大細胞、嗜堿性粒細胞

10、 脫出的顆粒。 *嗜酸性粒細胞活化后可發(fā)生內(nèi)含顆粒的脫出，釋放一系 列生物活性介質(zhì)： 釋放組胺酶滅活組胺 釋放芳基硫酸酯酶滅活白三烯 釋放磷脂酶D滅活PAF,,3.消化道過敏反應,1. 過敏性休克 (1)藥物過敏性休克; (2)血清過敏性休克；,2

11、.呼吸道過敏反應： 過敏性鼻炎、支氣管哮喘,4. 皮膚過敏反應,四、常見的I型超敏反應性疾病,,Inflammation in Type I (Asthma),過敏性鼻炎,支氣管哮喘,,,The eye,,五、Ｉ型超敏反應防治原則,,1、避免接觸變應原,變應原皮膚試驗,2、脫敏治療 異種免疫血清脫敏療法 特異性變應原脫敏療法,,特異性變應原脫敏療法,3．藥物治療1）抑制生

12、物活性介質(zhì)的合成和釋放： 如阿斯匹林、色氨酸二鈉、腎上腺素等。2）生物活性介質(zhì)拮抗劑： 撲爾敏、苯海拉明、 異丙嗪-----抗組織胺 阿斯匹林------緩激肽拮抗劑3）改善效應器官反應性的藥物 腎上腺素-----解除支氣管平滑肌痙攣，抗休克。 葡萄糖酸鈣、氯化鈣、維生素C等 -----

13、降低毛細血管 通透性和減輕皮膚與粘膜的炎癥反應 。,4、免疫新療法*IL-12 + 變應原 促進Th2型應答向Th1型轉換 IgE*編碼變應原的目的基因 + DNA載體 DNA疫苗 誘導Th1型應答*人源化抗IgE單抗 抑制肥大細胞和嗜堿性粒細胞脫顆粒*重組可溶性IL-4R +

14、 IL-4 阻斷IL-4的生物學作用 IgE,,,,,,,,,,New therapy for asthma and allergy: blocking the Fc portion of IgE from binding to the FceR on mast cells,II 型超敏反應 II型超敏反應是由IgG或IgM類抗體與靶細胞表面相應抗原結合

15、后，在補體、吞噬細胞和NK細胞參與作用下，引起的以細胞溶解或組織損傷為主的病理性免疫反應。,1、組織或細胞上的抗原： 同種異型抗原：ABO血型或Rh不符 理化生物因素使自身抗原結構改變 自身抗原與外來抗原交叉 2、外來抗原吸附在組織細胞上： 半抗原（藥物）吸附在血細胞表面 3、抗原抗體復合物通過FcR、CR與靶細胞結合,一、參與II型超敏反應的抗原,,抗原位于靶細胞

16、表面,,二、參與II型超敏反應的分子與細胞,,分子： 抗體-- IgG、IgM 補體2、效應細胞 單核/巨噬細胞 中性粒細胞 NK細胞,1、補體介導的溶菌、溶細胞作用： IgG、IgM類抗體與膜抗原結合→形成免疫復合物 →激活補體→介導溶細胞效

17、應,,,,,2、調(diào)理促吞噬作用： 抗原抗體復合物激活補體→C3a、C5a吸引吞噬細 胞→借助其表面FcR與C3bR→促進對靶細胞的吞噬,三、II型超敏反應的發(fā)生機制,,4、改變靶細胞功能： 抗細胞表面受體的自身抗體與受體結合→刺激或 抑制靶細胞功能,3、ADCC效應: NK及吞噬細胞通過ADCC殺傷靶細胞,四. 常見疾病舉例 1．輸血反應 2．新生兒溶血癥

18、 發(fā)生于母胎之間的血型不合 Rh血型不合 ABO血型不合,,,Rh血型不合導致的新生兒溶血癥發(fā)生機制 輸血 剌激 產(chǎn)生 流產(chǎn) 母親（Rh-） （IgG）抗Rh+ 第一胎（Rh+）

19、 通過胎盤 胎兒體內(nèi)發(fā)生溶血 第二胎（Rh+ ）

20、 死胎、流產(chǎn)等 預防措施：可在分娩后給母體注射抗Rh抗體消除進入母體 的Rh+紅細胞，防止母體致敏或產(chǎn)生抗Rh+（IgG）。,,,,,,,3、免疫血液病 1）藥物過敏性血細胞減少癥 *藥物半抗原 血細胞 + 抗體 *藥物半抗原與血細胞膜蛋白或血漿蛋白結

21、合 + 抗體 *藥物半抗原與抗體形成IC +具有FcγR的血細胞 血細胞被破壞,吸附,,,,補體、NK細胞、吞噬細胞參與,Drug-Induc

22、ed Reactions:Adherence to Blood Components,,,complement,,,,,,,,,,,,,,,,,blood cell adsorbed drug or antigen drug metabolite,,antibody to drug,lysis,,,,,,,,,,,,,,,,,藥物導致過敏性血細胞減少癥的機制,2）自身免疫性溶血性貧血 服用甲基多巴類藥物 或某些病

23、毒感染,,血細胞表面膜分子被修飾刺激機體產(chǎn)生自身抗體,,補體、NK細胞、吞噬細胞參與,血細胞被破壞,,4）肺出血—腎炎綜合征(Goodpasture’s綜合征) 臨床特點 ： 以肺出血和進行性腎功能衰竭為特征 發(fā)生機制：,III 型超敏反應 III型超敏反應是由中等大小免疫復合物沉積于局部或全身毛細血管基底膜后，通過激活補體和血小板、在嗜堿性、嗜中性粒細胞參與下，引起的以充

24、血水腫、局部壞死和中性粒細胞浸潤為主要特征的炎癥反應和組織損傷。,可溶性抗原,抗體（IgG、IgM）,免疫復合物,大分子的免疫復合物,易被吞噬細胞清除,小分子的免疫復合物,不沉淀、易被濾過排出,中等大小免疫復合物,存在于循環(huán)，可能沉淀,一、發(fā)生機制（一）中等大小免疫復合物的形成,,,,,,,（二）免疫復合物的沉積條件： *大量的中等大小的免疫復合形成 *血管通透性增加　　　 *血管內(nèi)高壓及形成渦流 部位：毛

25、細血管基底膜。血管豐富，血流緩慢的器 官部位，如腎臟、關節(jié)、皮膚等。,(三) 免疫復合物沉積后引起組織損傷的機制1、補體的作用 C3a、C5a與肥大細胞或嗜堿性粒細胞上的相應受體結合，炎性介質(zhì)釋放 ? 毛細血管通透性增加、滲出增加，吸引中性粒細胞至免疫復合物沉積部位。,2、中性粒細胞的作用： 釋放溶酶體酶(包括蛋白水 解酶、膠原酶和彈力纖維酶)，水解血管及其周圍組織。,3、血小板的作用

26、： 肥大細胞及嗜堿性粒細胞活化,釋放血小板活化因子激活血小板 局部缺血、壞死,釋放血管活性胺 水腫,,,,,,,,Detection of immune complexes in serum,二、Ⅲ型超敏反應的常見疾病 (一)局部免疫復合物病 1.Arthus反應 馬血清 家兔 2.人類局部免疫復合物

27、病 胰島素 糖尿病人 局部出現(xiàn)紅腫。,,皮下多次注射,局部多次注射,,,局部紅腫、出血及壞死。,,,（二） 全身性免疫復合物病1、血清病 通常在初次大量注射抗毒素（馬血清）后1～2周發(fā)生?；颊唧w內(nèi)抗毒素抗體已經(jīng)產(chǎn)生而抗毒素尚未完全排除，二者結合形成中等大小可溶性循環(huán)免疫復合物所致。,2．鏈球菌感染后腎小球腎炎,,抗鏈球菌抗體,鏈球菌可溶性抗原,循環(huán)免疫復合物,,沉積在腎小球基

28、底膜上 致免疫復合物型腎炎,,,3、類風濕性關節(jié)炎： 病因不明，可能與病毒或支原體的持續(xù)感染有關，病原體或其代謝產(chǎn)物能使體內(nèi)IgG分子發(fā)生變性，并剌激產(chǎn)生抗變性IgG的抗體（IgM，亦稱類風濕因子），兩者結合形成免疫復合物并反復沉積于關節(jié)滑膜而致病。,IV 型超敏反應 Ⅳ型超敏反應是

29、由效應T細胞與相應抗原作用后，引起的以單核細胞、淋巴細胞浸潤和組織細胞損傷為主要特征的慢性炎癥反應。,一. 發(fā)生機制同細胞免疫，但出現(xiàn)對機體不利的后果，即造成機體組織損傷。 引起本型超敏反應的抗原 ：病毒、寄生蟲、胞內(nèi)寄生菌、化學物質(zhì)等。,,二. 特點 1．由Th1介導，無抗體、補體參與。 2．反應發(fā)生緩慢，即再次接觸抗原后需2~3天才 達反應高峰。 3．病

30、理改變以淋巴細胞、單核細胞浸潤為主的 局部慢性炎癥,三. 常見疾病舉例 1．傳染性遲發(fā)超敏反應 2．接觸性遲發(fā)超敏反應 小分子化學物質(zhì)（半抗原）+ 機體組織蛋白 完全抗原 朗格罕斯細胞提呈 TL,,,,,增殖分化為效應TL,,,同種抗原再次刺激,,接觸性皮炎