手性Salen-Co催化劑在不對稱開環(huán)反應及藥物合成中的應用.pdf

1、Salen金屬絡合物作為催化劑其價值逐漸被人們揭示，無論是在不對稱催化反應的方法學研究中，還是在天然產(chǎn)物的合成中都有了迅速的發(fā)展和廣泛的應用。在眾多的Salen金屬絡合物中，Salen-Co催化劑的研究和應用是近幾年才發(fā)展起來的。因其使用效果好、催化活性高，而備受人們的青睞。
　　 本論文研究了利用(S, S)-Salen-Co(Ⅲ)催化劑水解動力學拆分外消旋環(huán)氧氯丙烷的反應；然后分別以拆分得到的(R）-環(huán)氧氯丙烷和(S)-3-

2、氯-1，2丙二醇為手性試劑，合成了β-受體阻斷劑藥物(S)-美托洛爾，并報道了其關鍵中間體4-(2-甲氧基乙基)苯酚的新合成工藝；同時我們利用(R, R)-Salen-Co(Ⅲ)催化劑研究了氨解動力學拆分外消旋末端環(huán)氧化物，其中鄰苯二甲酰亞胺作為親核試劑。
　　 首先參照文獻合成了手性Salen-Co(Ⅲ)催化劑，依據(jù)水解動力學拆分反應原理，利用(S,S)-Salen-Co(Ⅲ)催化劑對水解動力學拆分外消旋環(huán)氧氯丙烷反應進行了優(yōu)

3、化實驗，通過控制水的用量和反應時間，分別可以保證得到高光學純的(R)-環(huán)氧氯丙烷和(S)-3-氯-1，2-丙二醇。具體反應條件如下：反應溫度為5℃、催化劑用量為外消旋環(huán)氧氯丙烷的0.1mol％、反應時間為60 h、水用量為外消旋環(huán)氧氯丙烷的0.55倍摩爾，得到高光學純度的(R)-環(huán)氧氯丙烷；水用量為外消旋環(huán)氧氯丙烷的0.45倍摩爾，反應時間為48h，在5℃下催化劑用量為外消旋環(huán)氧氯丙烷的0.1mol％時得到了高光學純度的(S)-3-氯-

4、1,2丙二醇。
　　 以高光學純的(S)-3-氯-1，2-丙二醇為手性原料，和4-(2-甲氧基乙基)苯酚縮合，經(jīng)氯化亞砜環(huán)化、異丙胺化開環(huán)得(S)-美托洛爾，總收率為24.4％，光學純度大于99％。
　　 以較高光學純的(R）-環(huán)氧氯丙烷為手性源，直接與4-(2-甲氧基乙基)苯酚反應，再與異丙胺作用得到(S)-美托洛爾，總收率為29.5％，光學純度大于92％。該方案較好的利用了拆分反應留下的另一產(chǎn)物，立體會聚似的合成了(

5、S)-美托洛爾，其總收率為53.9％，提高了拆分的效率，條件溫和，原料廉價易得，有較好的工業(yè)化應用前景。
　　 以(R, R)-Salen-Co(Ⅲ)為催化劑，鄰苯二甲酰亞胺為親核試劑，氨解動力學拆分了一系列外消旋末端環(huán)氧化物，并對該反應進行了優(yōu)化，確定了較佳的反應條件：鄰苯二甲酰亞胺用量為外消旋環(huán)氧化物的0.55倍摩爾、催化劑用量為外消旋環(huán)氧化物的0.025倍摩爾、反應的溫度為0℃、反應時間為45 h，可以得到高對映體過量值的