不對稱有機催化合成反應機理研究.pdf

1、不對稱合成(Asymmetric synthesis)，也稱手性合成，是指向反應中引入一個或多個手性元素的合成方法，廣泛應用于有機合成特別是手性藥物的合成中。目前最有效的不對稱合成方法是以有機金屬催化為代表的手性催化法。然而，隨著有機分子催化效能的不斷發(fā)掘，有機分子催化的不對稱合成因其反應條件溫和、經(jīng)濟、環(huán)保等優(yōu)點引起了越來越多的關注。目前發(fā)現(xiàn)的有機分子催化劑包括手性咪唑啉酮及其衍生物、毗咯烷衍生物和硫脲衍生物等。
　　 最近，

2、實驗上發(fā)現(xiàn)兩種有機分子催化劑N-雜化卡賓(N-Heterocyclic carbenes)和布朗斯特酸(Bronsted acid)可以分別催化Staudinger反應(烯酮與亞胺[2+2]環(huán)加成)和喹啉加氫反應，并得到高立體選擇性的β-內(nèi)酰胺和1，2，3，4-四氫喹啉。兩種產(chǎn)物都具有非常重要的合成意義，前者是抗生素藥物的核心藥效團；后者普遍存在于生物堿中，常用于藥物和農(nóng)用化學品的合成。雖然實驗上取得了滿意效果，但目前為止兩個體系的催化

3、機制以及影響反應立體選擇性的因素還不清楚，相關的實驗和理論研究也十分有限。為了能夠?qū)Ψ磻幸粋€更加深刻的認識，以便更好地控制反應的立體選擇性和設計新型的催化劑，本文通過理論化學方法對兩個不對稱催化反應的機理以及立體選擇性進行了較為系統(tǒng)的理論研究，并取得了一些有意義的結(jié)果，具體如下：
　　 (1)N-雜環(huán)卡賓催化的Staudinger反應機理研究：所謂Staudinger反應是指烯酮和亞胺通過[2+2]環(huán)加成合成β-內(nèi)酰胺的反應。

4、雖然自1907年以來，人們利用Staudinger反應合成了多種類型的β-內(nèi)酰胺類化合物，且在合成藥物方面取得了非常廣泛的應用，但對于N-雜環(huán)卡賓催化的Staudinger反應機理并未真正搞清楚。目前在實驗結(jié)果的基礎上，人們提出了兩種可能的反應機理。一是N-雜環(huán)卡賓催化劑首先與烯酮反應，然后再與烯胺反應，稱為“先烯酮”機理；二是N-雜環(huán)卡賓催化劑首先與烯胺反應，然后再與烯酮反應，稱為“先亞胺”機理。兩者的根本區(qū)別在于哪一種反應物先與卡賓

5、催化劑反應。由于反應的中間體較活潑、難于檢測，所以僅從實驗結(jié)果難以斷定反應的具體機理。因此，本文通過密度泛函理論(DFT)方法對N-雜環(huán)卡賓催化Staudinger反應的催化機理進行了研究，并對反應產(chǎn)物β-內(nèi)酰胺的立體選擇性做了初步探討。計算表明，“先烯酮”機理比“先亞胺”機理的勢壘低得多。這個結(jié)果表明在N-雜環(huán)卡賓催化的Staudinger反應中，“先烯酮”機理為最可能的反應路徑，即卡賓催化劑首先與烯酮反應，生成的兩性離子中間體再與亞

6、胺反應得到最終的產(chǎn)物，而且反應的機理不會隨著亞胺取代基的改變而改變。但亞胺取代基的改變會影響催化劑與兩種反應物反應速率常數(shù)的相對大小，使實驗呈現(xiàn)出不同的現(xiàn)象。另外，發(fā)現(xiàn)通過對亞胺取代基的體積或者極性做適當?shù)男揎?，可以達到調(diào)控產(chǎn)物立體選擇性的目的。
　　 (2)N-雜環(huán)卡賓催化Staudinger反應的立體選擇性研究：催化劑N-雜環(huán)卡賓結(jié)構(gòu)的靈活性使反應呈現(xiàn)出多樣的立體選擇。例如，對稱取代的N-雜環(huán)卡賓催化的Staudinger反

7、應是反式選擇性，而不對稱取代的N-雜環(huán)卡賓催化的體系則是順式選擇性。另外，在不對稱取代的N-雜環(huán)卡賓催化體系中，改變催化劑取代基的相對大小能夠?qū)е虏煌膶τ尺x擇性。很顯然，上一章所用的簡化催化劑模型不能夠反映催化劑結(jié)構(gòu)與體選擇性之間的這種關系，但常規(guī)的計算方法又很難勝任比較大的體系，因此在這一部分選用了ONIOM方法對對完整結(jié)構(gòu)的催化劑體系進行了研究。ONIOM方法允許對不同的區(qū)域選用不同計算方法，適用于比較大的研究體系。通過對幾個不同

8、的體系的計算，發(fā)現(xiàn)這種方法預測的結(jié)果跟試驗結(jié)果相一致。在此基礎上深入地探討了影響反應立體選擇性的因素。發(fā)現(xiàn)中間體“催化劑-烯酮”與亞胺之間的這步反應決定了產(chǎn)物的立體選擇性，反應過程中的兩種影響因素(靜電效應和空間效應)共同作用控制反應的立體選擇性，但在不同的催化劑體系中，催化劑的結(jié)構(gòu)會影響這兩種效應之間的作用方式，從而導致不同的反應立體選擇性。
　　 (3)Bronsted酸催化喹啉氫轉(zhuǎn)移反應的機理研究：近年來，催化轉(zhuǎn)移加氫法越

9、來越多地應用于不飽和化合物的加氫反應中。與傳統(tǒng)的加氫反應相比，這種方法不需要高濃度的氫氣作為氫源，因而具有反應溫和、安全性高和對設備要求低等優(yōu)點。雖然這個方法在酮和亞胺等許多不飽和化合物的加氫反應中取得了很好的效果，但在芳香族和雜環(huán)化合物加氫方面的應用還比較少。最近，試驗上發(fā)現(xiàn)Bronsted酸能夠有效的催化喹啉氫轉(zhuǎn)移反應，但反應的機理目前還不清楚。反應存在兩種可能的反應路徑：先1，4號位加氫再2，3號位加氫(1，4-2，3)和先1，2

10、號位加氫再3，4號位加氫(1，2-3，4)。實驗上沒有給出確定反應機理的足夠信息。因此本文采用密度泛函理論方法(DFT)方法對布朗斯特酸(Bronsted acid)不對稱催化喹啉氫轉(zhuǎn)移反應兩種可能的催化機理進行了計算。結(jié)果表明Bronsted酸與反應物通過氫鍵形成的三元分子絡合物網(wǎng)絡結(jié)構(gòu)有利于氫的轉(zhuǎn)移，并傾向于通過“1，4-2，3”機理進行反應。
　　 本文的創(chuàng)新點主要表現(xiàn)在以下三個方面：
　　 1.系統(tǒng)地研究了N-雜

11、環(huán)卡賓不對稱催化Staudinger反應的機理，確定了“先烯酮”機理為最可能的反應路徑，即卡賓催化劑首先與烯酮反應，生成的兩性離子中間體再與亞胺反應得到最終的產(chǎn)物；并且反應的機理不會隨著亞胺取代基的改變而改變。另外，因為催化劑N-雜環(huán)卡賓是典型的親電試劑，因此認為由此體系得到的關于反應機理的結(jié)論同樣適用于其他親電試劑催化的Staudinger反應。
　　 2.在第一章結(jié)論的基礎上對N-雜環(huán)卡賓不對稱催化Staudinger反應的

12、立體選擇性進行了深入研究，發(fā)現(xiàn)中間體“催化劑-烯酮”與亞胺之間的反應決定了產(chǎn)物的立體選擇性；二者反應過程中存在兩種影響反應立體選擇性的因素(靜電效應和空間效應)，不同的催化劑的結(jié)構(gòu)會影響這兩種效應之間的作用方式，從而導致不同的反應立體選擇性。
　　 3.系統(tǒng)地研究了Bronsted酸催化喹啉氫轉(zhuǎn)移反應的機理，確定了先1，4號位加氫再2，3號位加氫(“1，4-2，3”)的反應機理，并且發(fā)現(xiàn)Bronsted酸與反應物通過氫鍵形成的三