半乳呋喃糖基轉移酶2抑制劑的設計和合成.pdf

1、結核病一直嚴重危害人類健康,其治療也面臨著多重耐藥性的問題,迫切需要人們?nèi)パ芯亢烷_發(fā)具有新的結構特點和作用機理的抗結核藥物。分枝桿菌是造成結核病的病原體,而分枝菌酸-聚阿拉伯半乳糖-聚肽糖的復合體(mAGP)是結核分支桿菌細胞壁的重要組成部分,其中約30個D-半乳呋喃糖單元構成的線性復合體是mAGP的重要片段。半乳呋喃糖基轉移酶2是參與這個復合體合成的酶之一,也是我們研究具有抗結核潛力的化合物的新作用靶點。
　　我們模擬受體底物的

2、結構,設計了烷基連接的二糖苷的結構,目前還未見由烷基相連的二糖苷設計為半乳呋喃糖基轉移酶2抑制劑的相關報道。設計的擬糖物在結構上與半乳呋喃糖基轉移酶2的底物在立體構型上相似,能競爭性地與半乳呋喃糖基轉移酶2結合,阻止D-半乳呋喃糖單元鏈的延伸,實現(xiàn)殺菌的作用;這種呋喃糖的擬糖物只存在于細菌的細胞壁上,在人體中并不存在,因此不會因此對人體造成毒副作用。
　　實驗過程中涉及到兩種單糖手性原料,即D-葡萄糖和L-阿拉伯糖。以D-葡萄糖為

3、原料,經(jīng)過羥基的保護,之后與鹽酸羥胺反應引入氮源,利用叔丁基二甲基氯硅基保護肟上的羥基,隨后引入易離去的甲磺?；?四丁基氟化銨脫去硅保護基,分子內(nèi)的親核取代發(fā)生構型翻轉,經(jīng)過11步反應,以19％的收率得到半乳呋喃糖類似物——關鍵中間體五元環(huán)狀硝酮。選用L-阿拉伯糖經(jīng)過基團的保護和柱層析分離,得到單一β構型的5位由三苯基甲基保護的L-阿拉伯糖,隨后經(jīng)過基團的脫保護,經(jīng)過4步反應,以39%的收率得到β-甲基-2,3-氧-二芐基-L-阿拉伯呋