PLK4在乳腺癌中的表達及其對紫杉醇耐藥的影響.pdf

1、背景：
　　PLK4是polo樣激酶家族的一員，在中心體復制過程中起到了重要的調節(jié)作用，其過表達可導致中心體過度增殖和染色體的不穩(wěn)定性。染色體的不穩(wěn)定性是腫瘤細胞的重要特征，在腫瘤侵襲中起到重要作用。鑒于這一特性，多項研究試圖揭示PLK4在人類腫瘤中的作用，這些研究主要集中于結腸癌、胃癌和肝癌等細胞系和動物模型中。尚未有研究報道PLK4 mRNA和PLK4蛋白在乳腺癌患者組織中的表達情況及其臨床意義。同時，PLK4作為γ-微管蛋白

2、的上游調控因子，兩者相互作用直接影響著微管的結構和功能，紫衫類化療藥主要作用于微管蛋白，因此我們推測PLK4可能與紫衫醇類為基礎的新輔助化療敏感度相關。
　　目的：
　　本研究旨在評價PLK4 mRNA和PLK4蛋白在乳腺癌中的表達情況，探討它們的表達水平與乳腺癌臨床病理學特征、預后之間的關系，及其對紫杉醇類為基礎新輔助化療敏感度的影響。
　　方法：
　　首先采用 qPCR的方法檢測了30對新鮮腫瘤組織和正常組織

3、中 PLK4 mRNA的表達請，并分析了其與常見臨床病理學特征（年齡、腫瘤大小、組織學分級、淋巴結轉移、ER、PR、HER-2受體）之間的關系；采用免疫組織化學SP法檢測了154例非特殊類型浸潤性導管癌（IDC-NOS）組織中PLK4的表達情況，分析PLK4在乳腺癌組織中的表達與患者年齡、腫瘤大小、組織學分級、淋巴結轉移、復發(fā)或轉移，及ER、PR、HER-2受體的表達情況等主要臨床病理學特證之間的關系，進一步分析PLK4表達與患者預后的

4、關系。此外，為了鑒定PLK4表達與臨床以紫杉醇為基礎的新輔助化療敏感性之間的關系，又選取了接受新輔助化療的IDC-NOS64例，取化療前針吸組織和化療后根治術組織，用免疫組化的方法檢測PLK4在上述組織的表達情況，分析PLK4表達與化療反應之間的關系。
　　結果：
　　1、26例（86.7％）患者PLK4 mRNA出現擴增（T/N值>1），2例（6.7%）患者PLK4 mRNA無變化（T/N值≈1），2例（6.7%）患者PL

5、K4 mRNA表達下降（T/N值<1）。PLK4 mRNA在乳腺癌癌組織和正常組織中的表達水平差異顯著，具有統(tǒng)計學意義（P=0.021）。
　　2、PLK4 mRNA表達與年齡、腫瘤大小、淋巴結狀態(tài)、組織學分級、ER狀態(tài)、PR狀態(tài)、HER2狀態(tài)無相關性（P>0.05）。
　　3、PLK4表達在細胞質中，在150例（97.4%）中都有表達（+組72例，++組62例，+++組16例），僅在4例（2.6%）中無表達。
　　4

6、、PLK4的表達與年齡、腫瘤大小、組織學分級、ER、PR、HER2、分子分型、化療方法均無相關性（P>0.05）。PLK4的表達與淋巴結轉移（rs=0.163，P=0.043）和轉移或復發(fā)狀態(tài)（rs=0.220，P=0.006）呈明顯的正相關。
　　5、Kaplan-Meier生存分析結果顯示，PLK4高表達患者無病生存和總生存明顯低于PLK4低表達患者（P=0.003；P=0.003），PLK4高表達是無病生存和總生存的不良預后

7、因素；多因素分析結果顯示，PLK4是無病生存的獨立預后因素（P=0.007），而不是總生存的獨立預后因素（P=0.088）。
　　6、PLK4表達水平與紫杉醇新輔助化療敏感度呈負相關（rs=-0.253，P=0.044）。
　　7、新輔助化療前后PLK4表達發(fā)生了顯著變化（P=0.003），PLK4低表達所占比例由51.6%上升至76.6%；無化療反應的病例中，PLK4表達變化不明顯（P=0.611）；而局部反應或者完全反應

8、的病例中 PLK4變化顯著（P=0.031， P=0.008）；化療前PLK4低表達的病例，化療后僅有1例變?yōu)楦弑磉_，而化療前PLK4高表達的病例，化療后變化顯著。
　　結論：
　　PLK4 mRNA在乳腺癌中擴增普遍存在，但其擴增水平與臨床病理學特征并無相關性；PLK4在乳腺癌中的表達情況與淋巴結轉移、遠處轉移或復發(fā)呈正比， PLK4高表達是乳腺癌患者不良預后的獨立預后因素；PLK4表達情況與紫杉醇為基礎的新輔助化療敏感性